长链非编码RNA在系统性红斑狼疮中的研究进展

[摘要]系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种以慢性炎症、免疫复合物沉积、大量自身抗体产生和低补体为特征的典型自身免疫性疾病。其发病机制尚未完全阐明，诊断和评估预后的手段尚不精准，具有较大的探索空间。长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是一种长度＞200个核苷酸的非编码RNA，随着研究的不断深入，越来越多的lncRNA被发现参与自身免疫性疾病的发生发展，并可作为新型生物标志物辅助临床进行早期诊断和疾病活动度评估。本文从固有免疫和适应性免疫两个角度出发，归纳总结lncRNA参与的SLE发病机制，梳理潜在的SLE新型生物标志物，以期准确进行SLE的早期诊断、治疗和预后评估。

[关键词]长链非编码RNA；系统性红斑狼疮；固有免疫系统；适应性免疫系统

[中图分类号]R593.24[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.029

1系统性红斑狼疮疾病概述

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种以慢性炎症、免疫复合物沉积、大量自身抗体产生和低补体为特征的典型自身免疫性疾病[1-4]。目前，波兰、美国、巴巴多斯和中国是全球SLE发病率较高的国家[5]。女性发病率高于男性，据报道，新诊断的SLE女性人群最多的是中国[5]。SLE的发病机制与遗传易感性、环境诱发因素、免疫因素的相互作用有关，但具体机制尚不完全清楚[6]。

2长链非编码RNA基本概述

在人类基因组中，只有不到2%的蛋白质编码序列，而剩余98%为非编码序列，其中，长度＞200个核苷酸的被定义为长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）[7]。lncRNA数量庞大，来自NONCODE数据库的统计数据表明，人类基因组包含96411个lncRNA基因和173112个lncRNA转录本。与信使RNA（messengerRNA，mRNA）相比，lncRNA的表达水平通常较低[8]，但在表达模式上表现出更强的组织特异性，表明在细胞类型特异性过程中起着不可或缺的作用[9-12]。lncRNA已被证实影响基因生命周期几乎每个阶段的遗传输出——从表观遗传调控和染色质重塑到转录和转录后调控再到蛋白质代谢，因此lncRNA可能在疾病进展中发挥关键作用，如致癌、突变和免疫原性[13-15]。目前lncRNA的异常表达已在肿瘤、神经退行性疾病和糖尿病中被报道，并在自身免疫性疾病中被观察到，包括SLE、自身免疫性甲状腺疾病、系统性硬化症、骨关节炎、强直性脊柱炎和类风湿关节炎等[16-20]。

3lncRNA参与SLE的发病机制

3.1固有免疫

lncRNA在固有免疫细胞中表达，通过调节固有免疫系统应答参与SLE的发病机制。固有免疫系统诱导炎症反应对外部病原体提供初始防御，同时促进适应性免疫系统激活[20]。其中，模式识别受体介导炎症反应对外部病原体提供初始防御，抗原呈递细胞表达的模式识别受体识别微生物后可激活适应性免疫系统[21]。

3.1.1单核细胞SLE患者外周血单个核细胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）中的单核细胞高于正常人群，其内有多种lncRNA异常表达[22]。单核细胞可识别病原体相关分子模式，这些受体的激活产生广泛的细胞因子和趋化因子[23-24]。通过刺激Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR），特别是TLR2和TLR4，可导致狼疮疾病的发生和维持[25]。

核富集转录体1（nuclearenrichedabundanttranscripts1，NEAT1）编码在染色体11q13.1上[26]。与正常对照相比，SLE患者单核细胞中NEAT1水平明显升高。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通过p38诱导NEAT1表达。NEAT1作为早期LPS反应基因，在LPS刺激下上调，并选择性调节白细胞介素（interleukin，IL）-6和趋化因子CXCL10。据统计，IL-6和趋化因子CXCL10水平与NEAT1水平呈正相关，且NEAT1水平与SLE疾病活动度也呈正相关。NEAT1通过影响促分裂原活化的蛋白激酶相关轴的活性参与TLR4相关的炎症反应。因此，在SLE患者中，NEAT1可作为一种新发现的促炎因子以正反馈方式促进细胞因子和趋化因子的过量产生，从而参与免疫失调和SLE发病[22]。

MALAT1是一种丰富表达的lncRNA，长度约为8000个核苷酸[27]。MALAT1编码在染色体11q13.1上，是研究得比较充分的lncRNA之一[28]。与正常对照相比，SLE患者PBMC中MALAT1表达增加，且从SLE患者的PBMC中分离出的CD14+单核细胞显示出显著富集MALAT1表达，表明单核细胞是主要表达MALAT1的细胞类型。研究发现，MALAT1在SLE患者中直接调节沉默信息调节因子1信号传导，同时还可提高IL-21水平，在SLE的发病和发展中发挥重要作用[29]。

3.1.2巨噬细胞M1/M2巨噬细胞平衡失调是SLE已知的发病机制之一。M1巨噬细胞主要具有促炎活性，M2巨噬细胞主要具有抗炎特性[30]。研究表明lncRNA可影响巨噬细胞的极化和免疫功能，从而促进SLE的发病。

lncRNA-Cox2位于1号染色体，与正常对照相比，SLE患者血清lncRNA-Cox2表达水平显著升高[31]。lncRNA-Cox2与巨噬细胞中的TLR相互作用，介导不同基因的激活和抑制。在LPS刺激下，巨噬细胞和小胶质细胞中的lncRNA-Cox2被转移到SWI/SNF复合体中。新形成的lncRNA-Cox2/SWI/SNF复合体调节核因子κBp65和p50亚基向SWI/SNF复合体的组装，最终调节SWI/SNF相关表观遗传染色质重塑，表明lncRNA-Cox2调节核因子κB诱导的炎症反应[32]。此外，lncRNA-Cox2可影响巨噬细胞极化。在肝细胞肝癌的研究中，lncRNA-Cox2可促进M1巨噬细胞极化并抑制M2巨噬细胞极化[33]。故推测lncRNA-Cox2在SLE中也可起到致病作用。

lncRNAH19由H19基因编码，该基因在胚胎发育过程中高表达，但在大多数新生儿组织中下调。类风湿关节炎患者的H19表达显著高于健康志愿者。沉默H19可促进M1巨噬细胞向M2表型极化，降低M1巨噬细胞相关因子的表达。在类风湿关节炎患者中，H19通过上调KDM6A表达促进M1巨噬细胞极化，加重关节炎[34]。故可推测H19在SLE中可起到致病作用。此外，H19在SLE患者血清和骨髓间充质干细胞中的表达上调，并与SLE疾病活动度呈正相关，因此可通过抑制IL-2转录调节骨髓间充质细胞干细胞介导的滤泡辅助性T细胞（follicularhelperTcell，Tfh）/调节性T细胞平衡，从而参与SLE疾病过程[35]。

3.1.3树突状细胞树突状细胞（dendriticcell，DC）是人体内最有效的抗原呈递细胞[36]。研究表明SLE的发展与DC区室的变化有关，包括DC亚群频率、定位、表型和功能缺陷的改变，SLE患者的DC中有多种lncRNA异常表达，推测调节DC可影响SLE的发病[37]。

lncRNATSIX在XIST位点的3'端表达一个非编码反义转录本。它保护活性X染色体在X染色体失活开始后不发生异位沉默[38]。研究发现，SLE的发病也可能与X染色体失活有关。TSIX在SLE患者的单核细胞衍生的DC中升高，且TSIX的表达水平与系统性红斑狼疮疾病活动指数（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）评分呈正相关。因此，上调的TSIX可通过保护活性X染色体不发生异位沉默而促进X染色体失活，参与SLE的发病机制。但仍需进一步研究以明确TSIX在疾病过程中所发挥的具体作用[39]。

lnc-DC仅在DC中表达，支持DC刺激T细胞活化的能力。下调lnc-DC可降低对T细胞活化至关重要的表面受体的表达，损害DC刺激T细胞活化的能力，抑制辅助性T细胞（helperTcell，Th）17分化，减少IL-12的产生[40]。研究表明，与健康对照相比，SLE患者的血浆lnc-DC水平显著降低，而与无狼疮肾炎（lupusnephritis，LN）的SLE患者相比，LN患者的血浆lnc-DC水平显著升高[41]。故lnc-DC可能在SLE疾病发生过程中起一定作用。

3.2适应性免疫

3.2.1T细胞lncRNA通过调节性T细胞导致SLE发病。T细胞在SLE发病机制中发挥重要作用。T细胞在识别自身抗原后，CD4+T细胞分化为自身反应效应细胞，如Th1、Th2、Th9和Th17细胞，诱导对病原体的持续免疫应答[42]。在SLE患者中，部分T细胞亚群的比例及其功能异常。不同的lncRNA表达于不同的T细胞中，与T细胞转录过程和谱系有关，表明lncRNA可能在调节性T细胞分化和功能中发挥关键作用，从而参与SLE的发病机制[42]。

生长阻滞特异性转录本5（growtharrestspecific5，GAS5）基因位于染色体1q25.1上。研究发现，与正常对照相比，SLE患者CD4+T细胞和B细胞中GAS5的表达降低。此外，在SLE患者中GAS5的表达与红细胞沉降率和SLEDAI-2K评分呈负相关[41]。GAS5过表达可通过抑制miR-92a-3p上调碱性亮氨酸拉链转录因子E4BP4，抑制正常CD4+T细胞的活化[43]。故SLE患者中GAS5低表达可提高CD4+T细胞的自我反应性，此途径也成为SLE的潜在治疗靶点。lincRNA00892是一个位于Xq26.3的基因间区长链非编码RNA（longintergenicnoncodingRNA，lincRNA）。研究发现lincRNA00892在SLE患者的CD4+T细胞中上调。过表达的lincRNA00892通过靶向核内不均一性核糖核蛋白K增强CD4+T细胞中CD40L的表达，增强B细胞活化，随后以依赖CD4+T细胞的方式分泌免疫球蛋白G，参与SLE的发病过程[44]。

IL21-AS1通过增加IL-21启动子区域组蛋白H3乙酰化修饰的方式调节IL-21的表达[45]。Tfh和Th17均可产生IL-21，而IL-21可促进Tfh和Th17的增殖和分化，平衡Th亚群，生成B细胞并向浆细胞分化，促进免疫球蛋白的产生[46]。在SLE患者中，IL-21水平升高与Tfh、浆细胞、自身抗体和疾病活动度呈正相关[47]。故推测IL21-AS1参与SLE的发病机制。

3.2.2B细胞B细胞通过对抗原和自身抗体的反应参与SLE的发病机制。通过TLR途径刺激B细胞促进耐受性丧失[48]。lncRNA在B细胞中表达，但与T细胞相比，对B细胞中的lncRNA知之甚少，仅可根据现有证据推测lncRNA在B细胞中异常表达从而参与SLE的发病[20，49]。

研究发现成人B细胞持续需要XIST沉默X连锁免疫基因的子集，如TLR7。TLR7促进CD11c+非典型记忆B细胞（atypicalmemoryBcell，ABC）的形成，ABC在健康对照中罕见，却在女性SLE患者中异常增多，且ABC中存在XIST失调[50]。因此推测XIST参与SLE的发病机制。

3.3lncRNA作为生物标志物的应用

SLE的临床诊断仍存在一些局限性。例如，抗双链DNA（double-strandedDNA，dsDNA）和抗Sm抗体对SLE具有高特异性，但抗Sm抗体的敏感度非常低，分别在70%和30%的SLE患者中发现抗dsDNA和抗Sm抗体。因此寻找新的生物标志物辅助传统生物标志物进行早期诊断迫在眉睫[51]。由于lncRNA在血清和血浆中相对稳定且属于非侵入性检查，对患者十分有利，故可作为SLE的新非侵入性生物标志物[51-52]。

Mahmoud等[31]研究表明lncRNA-Cox2可作为SLE诊断的非侵入性生物标志物。据报道，有神经系统表现的SLE患者中lncRNA-Cox2表达显著增加，故异常表达lncRNA-Cox2的SLE患者可能有神经系统影响。

Wu等[41]研究表明血浆GAS5和linc0597可能是SLE的特异性lncRNA，可作为SLE的候选生物标志物，且GAS5和linc0597的组合可提供更好的诊断准确性。此外，lnc-DC可区分LN患者和无LN的SLE患者，且lnc-DC和GAS5的组合可为区分二者提升准确性。

Wu等[52]研究表明，linc0949来自于人PBMC中，其水平降低与SLE患者的疾病活动、器官损伤程度和药物治疗有关。linc0949可能是SLE患者诊断、疾病活动和治疗干预的潜在生物标志物。Cai等[53]研究表明lncFOSB-1：1在SLE患者中性粒细胞中的表达显著降低，并与肾脏受损的风险相关，可作为SLE诊断和预测近期是否有肾脏受累的潜在生物标志物。Ali等[54]研究表明SLE患者血清中lncRNAFAS-AS1和lncRNAPVT1也可作为新型生物标志物。FAS-AS1表达升高，与肾炎和抗dsDNA抗体存在相关。而PVT1表达降低，与口腔溃疡、光敏性和神经系统表现显著相关。

4总结与展望

SLE是一种以慢性炎症、免疫复合物沉积、大量自身抗体产生和低补体为特征的自身免疫性疾病，其病因尚不明确，全身多个重要脏器均可受累，临床表现多样，早期诊断及疾病活动度监测仍有挑战[51]。随着高通量测序的发展，越来越多与SLE有关的lncRNA进入研究者的视野。大量数据表明，lncRNA有助于增强对SLE发病机制的了解，也对诊断和判断预后起辅助作用。本文主要总结lncRNA可能参与的SLE发病机制及可能作为SLE新型生物标志物的lncRNA，期盼此举可为lncRNA在SLE领域的研究提供帮助。

目前关于SLE的RNA生物标志物研究很多，但缺乏大样本的验证，尚未应用于临床[51]。因此，希望越来越多的研究者聚焦于此领域，实现lncRNA相关产品的应用和转化，进一步明确各种lncRNA的功能和细胞定位。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–05–11）

（修回日期：2024–08–19）