新型口服抗凝药的应用进展

房颤指心房呈无序激动和无效收缩，是临床上最常见、多发的心律失常之一。房颤易导致血栓形成，栓子脱落是导致患者发生缺血性卒中的重要病因，为脑卒中的独立危险因素。非瓣膜性房颤患者卒中发生率为正常人的5.6倍；缺血性脑卒中占房颤所致脑卒中的44%～79%。我国流行病学调查研究显示，住院期间房颤患者发生的缺血性卒中患病率达24.8%。研究显示，有效的抗凝治疗可使房颤患者的全因死亡率降低26%，缺血性卒中降低64%。

欧美房颤控制指南高度强调房颤抗凝治疗的重要性。华法林作为传统口服抗凝药，疗效优于抗血小板治疗，其抗凝日均费用低廉，在我国房颤抗凝中应用最广泛。但应用过程中需常规监测INR，患者依从性差，存在代谢的基因多态性，易受含维生素K的食物影响，药物相互作用多，等，造成临床上抗凝治疗严重脱节。

随着第一个新型口服抗凝药（NOAC）达比加群酯在美国上市，更多安全、有效、使用方便的新型口服抗凝药相继研发上市。新型口服抗凝药直接作用于单一的凝血因子，起效快、较少与药物和食物发生相互作用、不需要基因多态性监测、不需监测凝血指标、剂量固定等。目前上市的新型口服抗凝药主要分为两大类，一类是以达比群酯为代表的直接凝血酶抑制剂，另一类是包括依度沙班、阿哌沙班和利伐沙班等的Xa因子抑制剂。多数研究表明，新型口服抗凝药在出血并发症方面，尤其是颅内出血发生率被证实显著低于华法林，在预防非瓣膜性房颤卒中的疗效同样不低于或优于华法林。新型口服抗凝药物使房颤抗凝治疗进入了一个崭新的后华法林时代，为房颤抗凝预防卒中治疗提供了新的选择。

直接凝血摄制剂

达比加群酯是美国FDA第一个批准用于非瓣膜性房颤患者预防卒中抗凝治疗药物，也是我国（2013年）第一个上市的新型抗凝治疗药物。达比加群酯为前体药，为非肽类的凝血酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司研发，口服吸收迅速，1小时即可起效，2～3小时可以达血药峰浓度，起效快、使用方便、药代动力学稳定、与食物及药物的相互作用少，经消化道吸收后水解为达比加群，能特异性结合凝血酶纤维蛋白，抑制血栓形成而发挥抗凝作用。达比加群半衰期约为15小时，清除不依赖p450酶系统，以药物原形经肾脏代谢排泄约80%，肾功能不全时血浆清除时间延长。

有研究结果显示：与华法林相比，达比加群酯每日2次110毫克给药，大出血发生率显著降低，而全身性栓塞和卒中发生率与华法林相当。由于达比加群酯80%原型经肾代谢，有大量临床研究推荐肾功能不全时应需剂量调整：心房颤动患者合并Cclt;30毫升／分钟时，达比加群剂量减至75毫克，每日2次。

Larsen TB将华法林和两种剂量的达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的安全性和有效性进行对比研究，结果显示，达比加群酯在减少心肌梗死的发生率、肺栓塞、颅内出血、死亡率方面优于华法林，而在大出血发生和系统性栓塞率或卒中发生率方面，和华法林相比没有显著差异。

Xa因子抵制剂

利伐沙班 具有高选择性，直接抑制Xa因子。口服生物利用度高，肝肾双通道代谢，与食物和多数药物几乎不发生相互作用，在血栓性疾病的预防及治疗中具有有效、安全和使用便捷等优势，半衰期5～9小时，每天1次，固定剂量20毫克，无须检测凝血功能。国外研究结果表明，与华法林相比，利伐沙班（20毫克）系统性栓塞及脑卒中的发生无显著差异；发生大出血的概率两药相似，但利伐沙班出现致命性出血和颅内出血的发生率明显低于华法林，总死亡率和心血管死亡率下降。然而利伐沙班也有一些不足，一是缺乏特异性拮抗剂及指标，无有效措施应对严重出血；二是通过肝脏代谢，P450酶CYP3A4抑制剂的影响其代谢，故克拉霉素、奎尼丁等不可与同时使用。

阿哌沙班 口服生物利用度为50%，25%经肾排泄，75%经粪便排泄，半衰期9～14小时，具有快速吸收、较少药物相互作用、线性药代动力学等特点。研究显示，阿哌沙班组较华法林组降低脑卒中的风险约21%，降低全因死亡的风险约11%，是唯一一个能够达到有效性并可降低全因死亡率和大出血的新型口服抗凝药物。

依度沙班 作为Xa因子抑制剂家族的一员，由日本第一三株式会社研制，2014年加拿大房颤管理指南推荐依度沙班用于非瓣膜性房颤患者（NOAF）的抗凝治疗，美国FDA2015年批准用于非瓣膜性房颤（NOAF）患者卒中预防，也是FDA用于NOAF患者卒中预防的第四个新型口服抗凝药（NOACs）。依度沙班的代谢不受种族、饮食、性别、年龄影响。仅有35%通过肾脏代谢，代谢物经尿液及粪便排出体外。国外某研究给有肾功能损害的非瓣膜性房颤患者（内生肌酐清除率lt;70毫升／分钟）应用依度沙班，结果提示15毫克／日的依度沙班对严重肾功能不全的患者是安全的，未出现明显的出血事件。对需要血液透析肾功能衰竭治疗的患者，研究表明血液透析不会清除血液的药物，患者不需要担心药物会在透析治疗中丢失。

目前为止，在Ⅱ期试验中依度沙班是唯一一个最佳剂量且日服1次用于NOAF患者预防卒中的口服抗凝药。研究发现依度沙班在非瓣膜房颤患者的治疗中采用每日2次的给药方案安全性低于每日1次给药。依度沙班在NOAF预防脑卒中和系统性血栓的效果不亚于华法林，在微小出血事件、主要出血事件及临床相关的非主要出血事件等安全性方面要优于华法林。

合并肾功能不全患者的应用

新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤合并慢性肾病患者中降低卒中、体循环栓塞方面、不增加出血风险等不亚于华法林。阿哌沙班的肾脏清除率为27%，利伐沙班为36%，达比加群为80%；与达比加群和利伐沙班相比，阿哌沙班发生大出血率较低。有临床观察性研究报道，在服用新型口服抗凝药物（尤其是达比加群）时，合并慢性肾病患者出血事件会显著增加。Sarder等人在研究慢性肾病人群Meta分析时，发现在预防体循环栓塞和卒中三个药物效果无明显差异；但阿哌沙班相比于其他两个新型抗凝药能明显降低大出血风险。国外报道了一例因达比加群导致的上消化道出血和肾功能衰竭的病例。新型抗凝药应慎用于肾功能不全的患者；肌酐清除率（Ccr）lt;30毫升／分钟的患者，新型抗凝药应不予使用。

新型口服抗凝药的局限性

新型口服抗凝药未来能否完全代替华法林等传统抗凝药物，尚有争议。尽管目前新型抗凝药的临床使用数据通过早期实验应用尚可，但针对某些特殊人群使用仍没有比较完整的数据支持。一些同样具有血栓风险的患者，如肝肾功能不全、恶性肿瘤、机械瓣膜置换术后、妊娠等，新型抗凝药在他们当中能否安全有效地使用，尚在研究中。

在抗凝强度方面，传统的华法林可以监测INR以调整剂量，而新型口服抗凝药抗凝强度难以监测，一旦发生出血性事件，无法评估凝血相关指标，而且无相关特异性拮抗剂。

新型口服抗凝药主要经肾脏代谢排出体外，其中达比加群酯经肾代谢排泄将近80%，因此，慢性肾脏疾病肾功能不全的患者应该慎重选择抗凝药物。国外指南指出，患者在选用新型口服抗凝药后应密切监测肾功能，指南不建议新型口服抗凝药应用于肾衰竭患者。