线粒体碎片化与皮肤创伤修复的进展

[摘 要] 线粒体碎片化是一个涉及多种调节机制的复杂过程，它受到多种蛋白协同调节，包括线粒体融合蛋白、线粒体分裂蛋白以及一些其他蛋白如MITO-PLD、MIRO-1、MCU等。同时线粒体碎片化在急性创伤修复中扮演着重要角色，在急性机械性损伤、烧伤中都可发现线粒体功能受损和碎片化现象。本文深入探讨了线粒体碎片化在皮肤创伤修复过程中的调节机制，并阐明其在创面修复中的关键作用，以期为创伤治疗方法的创新和发展提供新的思路和理论支持。

[关键词] 线粒体碎片化；皮肤创伤；烧伤

[中图分类号] R62 [文献标识码] A [文章编号] 1004-4949（2024）15-0187-04

Progress in Mitochondrial Fragmentation and Skin Wound Repair

CHEN Yan-shuo， XU Ke

（College of Life and Environmental Science， Wenzhou University， Wenzhou 325000， Zhejiang， China）

[Abstract] Mitochondrial fragmentation is a complex process involving multiple regulatory mechanisms. It is regulated by a variety of proteins， including mitochondrial fusion proteins， mitochondrial fission proteins and some other proteins such as MITOPLD， MIRO-1， MCU and so on. At the same time， mitochondrial fragmentation plays an important role in acute trauma repair. Mitochondrial dysfunction and fragmentation can be found in acute mechanical injury and burns. In this paper， the regulatory mechanism of mitochondrial fragmentation in the process of skin wound repair is discussed， and its key role in wound repair is elucidated， in order to provide new ideas and theoretical support for the innovation and development of wound treatment methods.

[Key words] Mitochondrial fragmentation； Skin trauma； Burn

皮肤作为机体最大的器官，在机体中承担着重要的生理功能，如防止外界物质的侵入、避免水分过度丢失及保护皮肤免受紫外线的伤害。此外，皮肤还深度参与体温调节、汗液分泌、感觉传递等多种功能，对于维持机体内环境的稳定至关重要。然而，皮肤作为机体与外界交互的重要媒介，极易受到外界环境的伤害，从而形成创伤。这些创伤不仅破坏了皮肤的结构和功能，增加了感染的风险，还可能引发电解质紊乱，对患者的生活质量和心理健康造成严重影响。在我国，每年因人口老龄化、交通事故等需要进行创面治疗的患者数量庞大，高达1亿人次。在创面愈合机制中，线粒体的重要性不容忽视。线粒体作为细胞进行有氧呼吸的主要场所，负责能量的转换、调控细胞命运，对于维持细胞乃至整个机体的正常功能至关重要。近年来研究发现[1]，线粒体存在一定程度相互关联的内部动态变化，而这种变化也在不断影响着线粒体功能的发挥。在正常生理状态下，线粒体通过裂变和融合这两种互为反向的动态过程，不仅维持了自身结构的完整性，还确保了ATP的充足供应。更为关键的是，这一动态平衡还参与了对受损线粒体的选择性去除，确保细胞的健康状态。当皮肤发生创伤时，会伴随着炎症反应和氧化应激等生理过程，这些过程会导致线粒体功能发生紊乱，线粒体结构出现碎片化。这种线粒体的损害不仅削弱了细胞的能量代谢，还可能进一步加剧免疫功能的失调，从而延缓创面的恢复过程，甚至影响治疗效果。因此，深入理解线粒体碎片化在创面恢复过程中的作用机制，对于提高创面治疗的效果、缩短恢复时间具有重要意义。

1 线粒体融合蛋白在线粒体碎片化中的调控机制

在哺乳动物中，线粒体外膜融合蛋白质（mitofusins， Mfn1和Mfn2）在线粒体膜的融合过程中发挥关键作用，并对线粒体形态变化起着重要的作用。线粒体外膜融合蛋白质的缺失或突变会导致线粒体的分离和破裂，从而引起线粒体碎片化，并通过ROS影响线粒体功能[2，3]。线粒体内膜融合蛋白（optic atrophy 1， Opa1）是另一种与线粒体形态密切相关的融合蛋白。据研究表明[4]，Opa1能与Bcl2家族的一种线粒体促凋亡BH3蛋白Bnip3相互作用，抑制Opa1介导的线粒体融合，从而导致线粒体断裂和细胞凋亡。同时在细胞凋亡过程中，线粒体碎片的显著增加，也与OPA1参与细胞色素c的快速和完全释放，从而造成的Opa1耗竭有关[5]。总的来说，Mfn1、Mfn2和Opa1作为线粒体融合蛋白，其异常或缺失可能导致线粒体碎片化和线粒体功能障碍。

2 线粒体分裂蛋白调节机制

在线粒体碎片化过程中，线粒体动力学蛋白1（dynamin-related protein 1， Drp1）是线粒体分裂的关键蛋白质[6]。Drp1可以通过与线粒体外膜的蛋白Fis1结合，从而促进线粒体的分裂[7，8]。在磷酸化状态下，Drp1可以与Fis1结合，使线粒体进一步分裂，从而形成小而圆的线粒体[9]。相反，在去磷酸化状态下，Drp1会失去与Fis1结合的能力，从而停止线粒体的分裂。然而根据磷酸化位点的不同，Ca2+介导的Drp1去磷酸化循环也会驱动持续的线粒体断裂[10]。除了钙离子，Drp1介导的线粒体碎片化也与多种蛋白相关，有研究表明[11]，p53是Drp1诱导线粒体功能障碍所必需的。此外，有报道[12]称在原代皮质神经元细胞中c-Abl能够介导Drp1磷酸化从而激活线粒体碎片化。同时， pink1/parkin通路作为常见的线粒体自噬通路是否会影响线粒体碎片化的进程也受到广大学者的关注，部分学者[13]认为parkin通路的活性也可能与其有关，例如Li GB等[14]的研究表明pink1的缺失会造成Drp1Ser637去磷酸化从而造成线粒体碎片的增加。然而另有实验认为[15，16]，pink1/ parkin通路与Drp1介导的线粒体裂变机制并无明显关联，其是否为Drp1介导的线粒体裂变核心组成部分仍有待讨论。可见，Drp1在线粒体碎片化过程中扮演着关键的角色，对于Drp1的深入研究有助于更好地理解线粒体碎片化的机制。

3 其他蛋白调节机制

除了线粒体融合、分裂蛋白外，近期研究表明也有其他蛋白能够直接参与线粒体碎片化进程中，例如MITO-PLD作为一种磷脂酶能够调节磷脂酸从而参与线粒体融合，敲除MITO-PLD基因能够促进线粒体高度碎片化[17]。同时，在线虫创面研究中，有学者[18]发现MIRO-1作为线粒体外膜上的一个接头，可以直接感知受伤引起的Ca2+升高，从而触发线粒体快速断裂。此外，线粒体钙离子通道蛋白MCU能感应到胞质Ca2+的浓度并促使线粒体对Ca2+的摄取，从而促进线粒体活性氧产生，抑制Rho GTPase活性并促进伤口闭合[19]。这些新发现的蛋白质在调节线粒体形态和功能中同样扮演着重要角色，然而相对于Mfn1、Mfn2、Drp1等蛋白其相关研究报道仍旧不多，对其进行深入的研究对于线粒体碎片化的形成机制以及靶向治疗有着重要意义。

4 机械性损伤与线粒体碎片化

机械性损伤涵盖了多种机械因素导致的组织和器官直接或间接的损害，包括创伤性切割或擦伤、撕裂伤、穿透伤等各种形式。线粒体作为细胞内主要的能量供应器和活性氧产生器，其功能障碍和线粒体碎片化成为急性创伤研究的焦点之一。而在机械性损伤中，线粒体碎片化可能会对伤口愈合产生积极影响。有研究显示[20]，急性机械性损伤可导致线粒体内钙离子浓度升高，随着钙离子的进入，Drp1蛋白能够促使受损区域的线粒体迅速发生碎片化，这有助于细胞的有序修复反应。近端线粒体的裂变在促进局部信号传导以支持质膜修复中起到了关键作用[21]。在线虫以及斑马鱼的研究中发现[18]，损伤引发的线粒体碎片化可以通过线粒体Rho GTP酶MIRO-1和胞质钙离子的参与，生成线粒体ROS以及上调细胞色素P450，从而提高线粒体碎片化，加速伤口闭合。同时在果蝇伤口愈合研究中发现[22]，Drp1功能的丧失会抑制线粒体网络的分裂，并使得线粒体钙离子、活性氧产生减少、F-肌动蛋白产生缺陷，最终使得伤口愈合受损。

然而，线粒体碎片化并不总是有利于损伤修复，例如有研究认为荧光能够促进炎症细胞中线粒体网络恢复，从而促进伤口愈合[23]。另外，在糖尿病创面研究中发现[24]，衣康酸4-辛酯水凝胶能够通过激活Keap1-Nrf2抗氧化防御系统来增加线粒体极化并减少线粒体碎片促进糖尿病伤口愈合。同时，Zhang Y等[25]发现负载外泌体/二甲双胍的水凝胶能够有效抑制线粒体碎片化，并通过触发细胞增殖促进糖尿病伤口愈合。简而言之，线粒体在急性创伤修复中发挥着关键作用，其功能和形态的调控对于维持细胞的正常功能和伤口愈合至关重要，但线粒体碎片化在伤口愈合的不同情况下可能产生不同的效应。

5 烧伤与线粒体碎片化

烧伤是指机体组织被高温或化学物质等外界因素破坏导致的一系列生理和代谢变化的过程，而烧伤过程中导致的炎症反应和氧化应激等生理过程可能引起线粒体功能紊乱和线粒体碎片化，往往会严重影响机体的代谢以及免疫功能，进而影响烧伤后的恢复和治疗[26]。相关研究结果显示[27，28]，烧伤过程中产生了过量的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6等和自由基，导致线粒体内的氧化应激和电化学梯度的紊乱，并诱导Drp1介导的线粒体碎片化通路，进而破坏线粒体结构和功能，而IL-6抗体的治疗则能够有效缓解线粒体损伤。此外，也有研究表明[29]，在C2C12成肌细胞热损伤过程中，L-瓜氨酸可以通过NO介导的Drp1抑制线粒体碎片化，从而预防热损伤诱导的线粒体功能障碍和细胞损伤。越来越多的研究强调线粒体形态在烧伤治愈中的作用，调节线粒体形态可以为烧伤的恢复带来有益的影响。尽管如此，烧伤引起的线粒体形态变化的确切机制仍然需要深入研究。

6 总结

线粒体碎片化是一个涉及到多种调节机制的复杂过程，在机械性损伤以及烧伤创面中都发挥着重要的作用，然而，其在创面修复中具体机理如何仍旧有所不清。尤其是在急性创面中，线粒体碎片化在伤口愈合的不同阶段起到怎样的影响，以及对于不同物种尤其是在小鼠这种哺乳类动物上的相关研究暂且不多。总之，了解线粒体碎片化的调节机制对于开发线粒体碎片化的治疗药物有着重要作用。

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收稿日期：2024-5-9 编辑：张孟丽