ACE与ACE2在儿童重症肺炎支原体肺炎中的水平变化及预测价值

【摘要】 目的 探讨血管紧张素转化酶（ACE）与血管紧张素转化酶2（ACE2）在儿童重症肺炎支原体肺炎（SMPP）中的水平变化，并评估其在预测SMPP临床发展中的价值。方法 选择2020年10月至2023年12月在兰州大学第二医院住院的71例普通肺炎支原体肺炎（MPP）患儿（MPP组）、63例重症肺炎支原体肺炎（SMPP）患儿（SMPP组），并选择同期20名健康体检儿童为健康对照组。测定并比较3组儿童血清中ACE与ACE2质量浓度，同时收集MPP组和SMPP组患儿的实验室检查指标结果进行比较及相关性分析，绘制受试者操作特征（ROC）曲线分析比较不同指标单独及联合预测SMPP的价值。结果 3组儿童的血清ACE质量浓度中，SMPP组最高、健康对照组最低；血清ACE2质量浓度中，MPP组最高、健康对照组最低（P均lt; 0.008）；与MPP组相比，SMPP组白细胞计数、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白（CRP）、淀粉样蛋白A、降钙素原、白介素-6 （IL-6）、红细胞沉降率、D-二聚体（D-dimer）水平均升高（P lt; 0.001）且与ACE质量浓度呈正相关（P lt; 0.05）、与ACE2质量浓度呈负相关（P lt; 0.05），SMPP组淋巴细胞百分比（LY%）降低（P lt; 0.001）且与ACE2质量浓度呈正相关（P lt; 0.05）、与ACE质量浓度呈负相关（P lt; 0.05），SMPP组乳酸脱氢酶（LDH）水平较高（P lt; 0.05）且与ACE2质量浓度呈负相关（P lt; 0.05）、与ACE质量浓度无相关性（P gt; 0.05），SMPP组单核细胞百分比（MO%）差异既无统计学意义也无相关性（P均gt; 0.05）；ROC曲线分析结果显示ACE、ACE2、CRP、D-dimer、LDH及ACE+ACE2联合检测、CRP+D-dimer+LDH联合检测对SMPP均具有预测价值，其中ACE+ACE2联合检测的预测价值最高，其AUC为0.991（95%CI 0.981～1.000）。结论 ACE和ACE2水平很可能与SMPP患儿的病情发生、发展有关，可以作为预测SMPP的良好指标。

【关键词】 重症肺炎支原体肺炎；血管紧张素转换酶；血管紧张素转化酶2；肾素-血管紧张素系统；

肺炎支原体肺炎

Changes and predictive values of ACE and ACE2 levels in children with

severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia

SU Hang1， MAO Li2， ZHANG Xiaofeng2， ZHAO Jiamin2， NI Qian2 ， ZHANG Jie 3

（1. The Second Clinical Medical College， Lanzhou University，Lanzhou 730030， China；2. Department of Pediatric Respiratory， the Second Hospital， Lanzhou University，Lanzhou 730030， China；3. Department of Medical Records， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China）

Corresponding author： NI Qian， E-mail： ery_niq@lzu.edu.cn

【Abstract】 Objective To investigate the changes of angiotensin-converting enzyme （ACE） and angiotensin-converting enzyme 2 （ACE2） levels in children with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP） and evaluates their clinical values in predicting the severity of SMPP." Methods A total of 71 children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP group） and 63 with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP group） admitted to the Second Hospital of Lanzhou University from October 2020 to December 2023 were recruited in this study. Additionally， 20 healthy children undergoing routine health check-ups during this period were selected as the control group. The serum concentrations of ACE and ACE2 in the three groups were measured using the enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， and laboratory test results were collected for comparison and correlation analysis between the MPP and SMPP groups. The receiver operating characteristic （ROC） curve was delineated to assess the predictive values of one single index or combined for SMPP. Results In the three groups， the serum ACE level was the highest in the SMPP group and the lowest in the healthy control group. The serum ACE2 level was the highest in the MPP group and the lowest in the healthy control group （all P lt; 0.008）. Compared to the MPP group， the SMPP group exhibited significantly elevated white blood cell count （WBC）， neutrophil percentage （NE%）， C-reactive protein （CRP）， serum amyloid A protein （SAA）， procalcitonin （PCT）， interleukin-6 （IL-6）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， and D-dimer （all P lt; 0.001） and these indexes were positively correlated with ACE levels （all P lt; 0.05）， but negatively correlated with ACE2 levels （all P lt; 0.05）. The lymphocyte percentage （LY%） was significantly reduced （P lt; 0.001）， which was positively correlated with ACE2 levels （P lt; 0.05）， whereas negatively correlated with ACE levels

（P lt; 0.05）. Lactate dehydrogenase （LDH） was elevated （P lt; 0.05）， which was negatively correlated with ACE2 levels （P lt; 0.05）， but not correlated with ACE levels （P gt; 0.05）. The monocyte percentage （MO%） showed neither significant difference nor correlation （both P gt; 0.05）. ROC curve analysis revealed that ACE， ACE2， CRP， D-dimer， LDH， and combined detection of ACE+ACE2， CRP+D-dimer+LDH all had predictive values for SMPP. Among them， the combined detection of ACE+ACE2 showed the highest predictive value， with an AUC of 0.991 and 95% CI： 0.981-1.000. Conclusion The levels of ACE and ACE2 are likely associated with the onset and progression of SMPP in children， and both ACE and ACE2 serve as good indicators for predicting SMPP.

【Key words】 Severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia； Angiotensin-converting enzyme ； Angiotensin-converting enzyme 2；

Renin-angiotensin system； Mycoplasma pneumoniae pneumonia

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是

一种无细胞壁的非典型病原体，是导致儿童社区获得性肺炎的常见病原体［1］。肺炎的发病机制包括黏附损伤、膜融合损伤、营养消耗、侵袭性损伤、毒性损伤、免疫损伤、炎症损伤等多种因素，但具体的机制尚未完全阐明［2-3］。学龄期儿童是MP最易感的年龄组，但近年来在学龄前儿童及婴儿中的MP感染报道也有所增加［4］。随着新型冠状病毒感染（COVID-19）防控政策的改变，儿童肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）患病率明显增加，儿童重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的发病率也呈上升趋势［5］。SMPP往往累及多个脏器，甚至威胁患儿生命。然而，目前临床上尚缺乏早期识别SMPP的检验指标，无法在早期识别患儿病情严重程度，从而无法实现早期干预［6］。

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-system，RAS）是人体调节血压的重要内分泌系统，近年的研究表明RAS系统与体内氧化应激、炎症反应、细胞增殖等效应有着密切联系［7］。血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）与血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，

ACE2）被认为是RAS系统中最重要的2种酶，它们分别发挥相互拮抗的生理作用。具体来说，ACE通过生成血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）作用于AT1受体，从而导致血管收缩、血压升高、促进炎症和氧化应激等效应；而ACE2通过切割Ang Ⅱ生成Ang-（1～7），作用于Mas受体，舒张血管、降低血压、抑制炎症和氧化应激［8］。随着COVID-19在全球大流行，ACE与ACE2在炎症及肺炎中的作用被研究得更为透彻［9-10］。刘明等［11］在成人重症肺炎中的研究结果显示，ACE2、AngⅡ与重症肺炎严重程度相关，可用于评估重症肺炎严重程度及预后。Dong等［12］的研究结果显示，ACE基因中的rs4316和rs4353位点与MPP患儿的易患性有关，且MPP患儿的血浆ACE水平高于健康儿童，但关于ACE与ACE2在儿童SMPP中的作用，国内外鲜有报道。

本研究分别收集MPP患儿、SMPP患儿、健康儿童的血清样本，测定3组儿童血清中ACE、ACE2水平，旨在探讨ACE与ACE2在儿童MPP中的水平变化，以及它们在预测SMPP中的临床价值，为临床早期识别及预测SMPP提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年10月至2023年12月在兰州大学第二医院确诊MPP的134例住院患儿，根据《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》中的诊断标准，分为普通MPP组即MPP组71例、SMPP组63例［13］。同时选择同期至医院进行健康体检的20名儿童为健康对照组。本研究方案经医院伦理委员会批准（批件号：2020A-208），入组儿童或其监护人已签署知情同意书。

排除标准：①有慢性呼吸系统疾病史的患儿；②有严重基础疾病或遗传性疾病的患儿；③长期使用糖皮质激素或免疫功能调节剂、免疫抑制剂的患儿；④同时存在其他病原菌感染的患儿；⑤病程超过14 d的患儿；⑥在过去14 d内使用过ACE抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂类药物的患儿。

1.2 方 法

患儿于入院后次日清晨空腹时采集静脉血3 mL，

健康儿童于体检当日清晨空腹时采集静脉血3 mL，置于红色非抗凝管中，于4 ℃环境下以3 000 转/分的速度离心15 min后，取上清液置于-80℃冰箱保存，应用ELISA测定各样品中ACE、ACE2质量浓度，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，使用Mulltiskan FC型酶标仪在450 nm波长下测量各孔的OD值，计算出标准曲线，推算出各样品的质量浓度。同时采集MPP组及SMPP组患儿实验室检查结果，包括白细胞（white blood cell， WBC）计数、中性粒细胞百分比（neutrophil percentage，NE%）、淋巴细胞百分比（lymphocyte percentage，LY%）、单核细胞百分比（monocyte percentage，MO%）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、淀粉样蛋白A（amyloid A protein，SAA）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、D-二聚体（D-dimer）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH），以及各组患儿年龄、性别等人口学资料。

1.3 样本量估计

查阅文献预计社区获得性肺炎患儿与健康儿童的ACE的均值分别为26.7和58.0，标准差为9.4和12.6，查阅文献预计要求双侧检验为0.05，把握度（检验效能）为80%，利用G*Power 3.1软件计算得到至少需要纳入4例患儿［14］。非重症肺炎组和重症肺炎组的ACE2均值分别为124、104，标准差分别为32、23，要求双侧检验为0.05，把握度（检验效能）为80%，利用G*Power 3.1软件计算出每组至少需要纳入32例患儿［11］。

1.4 统计学处理

运用StataMP 14.1和R 4.1.0软件对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料以表示，2组间比较采用t检验，多组间的比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验；多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，并进行事后检验两两比较区分各组间差异。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ 2检验。相关性使用Spearman秩相关分析。利用Logistic回归模型建立联合检测的预测公式，采用受试者操作特征（receiver operation characteristic，ROC）曲线分析对应指标的预测价值。利用Delong检验对多条ROC曲线下面积（area under curve，AUC）值进行比较。双侧P lt; 0.05为差异有统计学意义。两两比较Kruskal-Wallis H检验以P lt; 0.008为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 健康对照组、MPP组及SMPP组的一般资料比较

3组患儿的年龄、性别构成比较差异均无统计学意义（P均 gt; 0.05）

2.2 健康对照组、MPP组及SMPP组中血清ACE、

ACE2质量浓度比较

健康对照组、MPP组、SMPP组患儿血清中测得的ACE质量浓度分别为8.20（7.45，8.63）、14.59（13.20，17.80）、24.15（20.04，26.32）ng/mL，ACE2质量浓度分别为3.39（3.14，3.67）、12.95（11.11，14.52）、8.17（7.61，9.02）ng/mL，在健康对照组中血清ACE与ACE2质量浓度均为最低；在MP感染患儿中，SMPP组的血清ACE质量浓度较高，MPP组血清ACE2质量浓度较高，组间比较差异均有统计学意义（P均lt; 0.008），见图1。

2.3 MPP组和SMPP组的实验室检查结果比较

MPP组和SMPP组患儿的实验室检查结果进行相互比较，其中SMPP组患儿的WBC计数、NE%、CRP、SAA、PCT、IL-6、ESR、D-dimer水平均高于MPP组（P均lt; 0.001），LY%低于MPP组（P lt;

0.001），LDH水平高于MPP组（P lt; 0.05），MO%在2组间比较差异无统计学意义（P gt; 0.05）

2.4 MPP组和SMPP组血清ACE、ACE2质量浓度与实验室检查结果的相关性分析

MPP组和SMPP组中，血清ACE质量浓度与WBC计数、NE%、CRP、SAA、PCT、IL-6、ESR、D-dimer水平呈正相关（P均lt; 0.05），与LY%呈负相关（P lt; 0.05），与MO%、LDH水平无关（P均gt; 0.05）；

ACE2与WBC计数、NE%、CRP、SAA、PCT、IL-6、ESR、D-dimer、LDH水平呈负相关（P均lt; 0.05），和LY%呈正相关（P lt; 0.05），与MO%无关（P gt; 0.05）。见表3。

2.5 血清ACE、ACE2、CRP、D-dimer、LDH水平对SMPP的预测价值

由于指南［14］提出CRP、D-dimer、LDH水平升高可诊断SMPP，构建ROC曲线进一步分析ACE、ACE2、CRP、D-dimer、LDH对SMPP的预测价值。结果显示上述指标对SMPP均具有预测价值（P均 lt;0.05）。利用Logistic回归模型建立联合检测的预测公式，ACE、ACE2等可进一步提高这些指标对SMPP的预测价值，其中ACE+ACE2"（Logit P = 0.515×ACE-1.822×ACE2+7.945）的AUC最大。通过DeLong法两两比较发现，除CRP外，联合预测模型与单一数据的ROC AUC比较差异均有统计学意义（P均lt;0.05）

3 讨 论

MP是引起儿童获得性肺炎的常见病原体，常在秋冬季节引起暴发和流行。大环内酯类药物为临床治疗MPP的一线用药［15］。近年来，随着耐大环内酯类MP的流行，儿童的SMPP患病率逐渐升高。SMPP患儿病情进展快、症状重、病死率高，严重危害儿童的身体健康［16］。但SMPP的诊断具有滞后性，在临床工作中常因无法及时诊断SMPP而导致患儿病情迁延加重，产生后遗症甚至危及患儿生命。在RAS中，ACE和ACE2是2个至关重要的酶，它们在人体的肺组织、肾脏、血管内皮和肠道中广泛分布，分别通过参与ACE/Ang Ⅱ/AT1轴和ACE2/Ang-（1～7）/Mas轴，在调节血压、组织纤维化、炎症反应、氧化应激等多个生理过程中扮演重要角色［17］。ACE作用于肾素产生Ang Ⅱ，生成的Ang Ⅱ主要通过AT1受体发挥作用，引起血管收缩、促炎、增殖和氧化应激等；ACE2作用于Ang Ⅱ产生Ang- （1～7），而Ang-（1～7）通过结合并激活Mas，发挥血管舒张、抗炎、抗纤维化等拮抗ACE/Ang Ⅱ/AT1轴的作用。ACE2主要催化Ang Ⅱ转化为Ang-（1～7），从而有助于两者之间的平衡，因此它是2个轴的关键调节器［18］。

ACE、ACE2在多种肺部疾病的发生、发展中起重要作用。在多种病毒感染诱导的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）动物模型中，RAS系统的失衡是促进ARDS发生和发展的重要一环，其中ACE/AngⅡ/AT1轴促进ARDS病情发展，而ACE2/Ang-（1～7）/

Mas轴则能减轻ARDS的肺损伤，保护肺功能［19］。在肺动脉高压患者中，已有临床研究证实了抑制ACE/AngⅡ/AT1轴或上调ACE2/Ang-（1～7）/Mas轴均能改善患者预后［20］。Jackson等［21］检测了318例哮喘患儿的鼻上皮细胞，结果显示在IgE水平高、特应性因子强的患儿中，ACE2的表达下调。COVID-19的相关研究显示，ACE2蛋白通过与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的S蛋白结合，诱导病毒包膜与细胞膜融合，导致SARS-CoV-2进入细胞并在人体内复制传播。在这一过程中，ACE2蛋白被损耗，导致体内ACE与ACE2失衡，这可能促使COVID-19患者发生炎症因子风暴［22］。但是关于ACE与ACE2在SMPP中的研究在国内外仅有少量报道，Collins等［23］在感染MP小鼠中给予高剂量的Ang-（1～7）后，肺泡灌洗液的中性粒细胞减少、肿瘤坏死因子-α水平下降、巨噬细胞增多，且MP载量降低，说明Ang-（1～7）不仅能够减轻MP感染引起的炎症反应，还能抑制MP复制，对肺组织具有保护作用。

本研究显示，SMPP患儿体内ACE/AngⅡ/AT1轴与ACE2/Ang-（1～7）/Mas轴的失衡可能是导致病情加重的重要因素，这与Collins等［23］研究结果一致。本研究通过比较健康对照组、MPP组、SMPP组患儿血清中ACE及ACE2的质量浓度，结果显示SMPP组ACE质量浓度高于MPP组和健康对照组，并且MPP组高于健康对照组，说明ACE质量浓度随着患儿病情的严重程度逐步升高，提示ACE与MPP的病情进展有关，此结果与Dong等［12］的研究结果一致；ACE2质量浓度在MPP组中最高，在SMPP组中反而降低但高于健康儿童组，推测是严重的感染使得机体消耗大量的ACE2来抵抗炎症因子的产生，导致SMPP组血清中的ACE2质量浓度低于MPP组，说明在SMPP患儿中存在更为严重的ACE与ACE2失衡。本研究同时比较了MPP组及SMPP组患儿的实验室检查指标，结果显示SMPP组患儿的CRP、D-dimer、LDH水平高于MPP组，证明SMPP组患儿比MPP组患儿产生了更加严重的炎症反应；相关性分析结果显示，ACE与炎症因子的升高呈正相关，而ACE2与炎症因子的升高呈负相关，再次说明ACE在儿童SMPP病情发生和发展中可能起促炎作用，而ACE2在儿童SMPP中可能具有抑制炎症的作用。

笔者所在课题组的前期研究证实，MP产生的社区获得性呼吸窘迫综合征毒素通过过度激活MPP患者体内NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体，进而过度生成IL-1β、IL-18，引起MPP患者肺损伤或肺外组织损伤，最终进展为SMPP［24］。有学者报道，ACE活化后可以激活NLRP3炎症体，引起炎症级联反应，ACE的过度表达可能导致严重的免疫炎性反应［25］。ACE2不仅通过分解ACE活化而生成的Ang Ⅱ来减少炎症细胞因子的产生和炎症的发生，而且其底物Ang-（1～7）还能够通过激活Mas受体，抑制NLRP3炎症体的活化，进一步减少炎症因子的表达，发挥抑制炎症的作用［26-27］。本研究的结果同样证明了SMPP患儿体内过度的炎症反应以及ACE可能发挥的促炎作用和ACE2可能发挥的抑炎作用，说明ACE与ACE2失衡很可能通过影响NLRP3/IL-1β、IL-18通路参与SMPP的发生和发展。

目前，临床上尚缺乏能够早期预测SMPP的指标，使得SMPP诊断具有滞后性，不能及时调整SMPP患儿的治疗措施。《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023 年版）》中SMPP诊断标准新加入一条为CRP、D-dimer、LDH水平其中之一升高者即可诊断SMPP［14］。故本研究将MPP组、SMPP组血清中的ACE、ACE2、CRP、D-dimer、LDH以及ACE+ACE2联合检测、CRP+D-dimer+LDH联合检测进行ROC曲线分析，结果表明ACE+ACE2联合检测在预测SMPP中的AUC最高，且灵敏度优于CRP+D-dimer+LDH联合检测，说明ACE与ACE2很可能是预测SMPP的良好指标，未来可能在临床应用中有重要作用。

综上所述，ACE、ACE2很可能在SMPP病情发生、发展中起重要作用，ACE与ACE2失衡也很可能是导致病情发展的一个重要因素。其中ACE与SMPP严重的炎症反应有关，而ACE2具有抑制炎症延缓MPP疾病进展的作用，且两者联合检测是早期识别和预测SMPP的良好指标，在未来识别SMPP的临床应用中可能有一定的价值。

MP是儿科常见的呼吸道感染病原体，但SMPP具体的发病机制尚未阐明。本研究分析了ACE与ACE2在MPP进展中的可能作用，但是否通过影响NLRP3/IL-1β、IL-18通路参与SMPP的发病机制尚未明确。还有研究证明ACE与TLR4通路的激活从而引起NF-κB的活化有关［28］。MP脂质作为潜在的TLR4受体配体，诱导巨噬细胞自噬，最终导致免疫因子的过度释放［29］。未来可以进一步探索ACE与ACE2在SMPP发病机制中的具体信号通路。此外有研究表明，ACE表达相关的等位基因表型很可能与MPP患儿的易患性有关［12， 30］。这再次表明ACE与ACE2很可能参与了SMPP的发病，需要后续进一步深入研究。

本研究仍有不足之处，样本量较小，需进一步扩大样本量验证实验结论，且样本较为单一，并不能说明血清ACE、ACE2质量浓度在早期识别SMPP中的特异度，后期将扩大样本量及增加其他呼吸道病原菌感染组作对比，使得研究更为完善。

参 考 文 献

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（责任编辑：林燕薇）