AngII反馈性调节肾素分泌机制的研究进展

高燕红，罗群

·讲座与综述·

AngII反馈性调节肾素分泌机制的研究进展

高燕红，罗群

肾脏局部肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活在慢性肾脏病的发展过程中起着重要作用，但肾脏局部血管紧张素II（AngII）与肾素之间存在的复杂的反馈调节信号传导途径并不是很清楚。近年来大量研究发现，AngII可以将环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子（Ca2+）和环磷酸鸟苷（cGMP）三大信号途径联系起来，直接、间接调节肾素分泌。笔者结合相关文献对AngII反馈性调节肾素分泌机制分析如下。

1 AngII直接反馈调节肾素分泌

Schweda等[1]发现球旁细胞（JGC）上存在大量的AngII受体（AT1受体），并且在体外培养的JGC中发现AngII可抑制肾素合成和释放，证实了AngII直接作用于JGC调节肾素分泌[2]。陈丽萌等[3]研究也发现，在体外原代培养JGC中，完全除去体内间接负反馈的影响，可以观察到AngII能够抑制肾素的合成和分泌，即使合并存在前列腺素E2（PGE2）或肾上腺素的刺激作用，仍有类似的效果，证实了AngII近距离直接抑制肾素合成，并且证明JGC上存在AngII受体，进而明确了其直接作用的通路。

1.1 直接反馈调节机制在JGC中，AngII激活AT1受体，从而激活磷脂酶C（PLC），被激活的PLC能增加磷酸肌酸（IP3）和二酰甘油（DAG）的形成[4]。随之IP3与其受体相互作用并激活肌浆网，直接引起胞内储存钙的释放，并且间接激活钙释放激活的钙（CRAC）通道，从而增加细胞内Ca2+浓度[5]。而DAG则激活钙依赖的蛋白激酶C（PKC），激活的PKC从而抑制肾素的释放[5]。即Ca2+是AngII直接反馈调节肾素分泌通路中的第二信使。Ca2+和cAMP同是AngII反馈调节肾素分泌通路中的第二信使，二者之间是否相互联系及相互作用。在体内存在的9个腺苷酸环化酶（AC）中，JGC主要表达AC5和AC6，而Ca2+浓度主要依赖是AC5和AC6，故猜测其是Ca2+和cAMP之间的桥梁，即Ca2+-AC-cAMP[3]。Grünberger等[6]研究发现在JGC中，将胞内cAMP浓度固定在一定水平时，Ca2+则不能产生抑制肾素分泌的作用；并且当胞内钙离子螯合后，AC5和AC6的表达相对被激活，最终引起cAMP表达的上调及肾素的分泌，同样说明钙离子通过抑制AC5和AC6，从而减少cAMP及肾素的生成[7]。

但是cAMP如何刺激肾素释放，可能是通过激活其下游靶目标蛋白激酶A（PKA），从而刺激肾素分泌等机制[8]，有待进一步的研究。

2 AngII间接反馈调节肾素分泌

除了直接反馈作用，AngII还可通过间接反馈调节肾素合成和分泌，即通过对小管腔内Cl-浓度的调节，影响致密斑（MD）细胞的环氧化酶-前列腺素E2（COX-2--PGE2）水平[7，9]，或者通过介导交感神经-肾上腺素系统的激活，调节肾素分泌[3，7]。

2.1 PGE2MD细胞能感知小管液中氯化钠（NaCl）的浓度，特别是当小管液中Cl―浓度降低时，可以导致MD细胞顶端膜上的Na-K-2Cl（NKCC2）同向转运体活性降低，间接导致MD细胞中的Cl-浓度降低。Schnermann等[10]研究发现当Na-K-2Cl（NKCC2）被激活时抑制肾素合成，NKCC2失活时刺激肾素的合成。NaCl在低浓度时可调节PGE2的释放，从而调控肾素合成[10]。研究发现COX-2在MD和邻近的髓袢升支粗段（cTAL）细胞中表达，其能将花生四烯酸（AA）转化为PGE2，故COX-2是肾脏局部合成PGE2的主要限速酶[1]。Kim等[8]研究发现，COX-2刺激PGE2合成后，通过cAMP途径，刺激肾素分泌。研究发现，PGE2作用于其受体前列腺素E受体EP2和EP4，激活JGC上的Gs耦联受体，从而激活AC，使细胞内cAMP浓度增加，激活依赖cAMP的PKA，促使肾素分泌[2，7]。

Valles等[11]通过免疫组化定位AT1受体，发现其在肾脏组织中大量表达，因此关于AngII在肾小管处的作用引起了广泛的关注。有学者研究发现一条途径，AngII通过作用于MD上的AT1受体,从而抑制COX-2和PGE2的表达，最终抑制肾素分泌[9]。研究发现另一条途径，在近端小管中，低密度的AngII作用于AT1受体刺激Na-H交换（NHE2）的转运；同样的，在远端小管中，AngII作用于AT1受体刺激NHE2的转运[11]，均可抑制COX-2的生成。由此推测AngII还可以作用于MD上的AT1受体直接刺激NHE2的转运，从而减少肾素的分泌。

2.2 肾上腺素众所周知，AngII可以激活交感神经大量研究发现JGC上存在肾上腺素能受体，其与肾上腺素结合，活化Gs，从而激活AC，使三磷酸腺苷（ATP）转化为cAMP，促进胞内cAMP浓度增加，激活PKA，促使肾素分泌[2，7，8]。Schweda等[1]也证实了，交感神经系统是一个非常重要且有效的调节器，在孤立的JGC和整体实验中发现，药物刺激肾上腺素能受体，能激活cAMP，增加肾素的分泌。

2.3 NONO是由其前体L-精氨酸在NOS的作用下产生的。由于JGC与产生NO的细胞很接近，一些研究已经探讨了NO在调节肾素分泌中的作用。以Kurtz研究发现，低盐饮食能增加MD中NO的产生，紧接着NO扩散到相邻的JGC并且刺激cGMP的产生，其次cGMP通过激活磷酸二酯酶-3（PDE-3）抑制cAMP的降解，最终通过cAMP信号途径刺激肾素分泌[7]。

2.4 腺苷Hansen等[12]研究发现在肾脏，腺苷与A1受体结合，作用于Gi蛋白耦联受体，激活PLC和IP3，从而促进Ca2+的释放和血管平滑肌（SMC）的收缩。Franco等[13]发现，AngII可通过减少腺苷的代谢酶，从而增加腺苷的表达，并且可下调A2受体使A1受体起主导作用。同样的，近来发现，低剂量的AngII通过与AT1受体结合，使胞内Ca2+浓度进一步升高，从而增加腺苷诱导的收缩效果[14]。AngII增加腺苷的表达，从而升高胞内Ca2+降低cAMP，起到抑制肾素分泌。但其进一步的作用机制还有待研究。

3 问题与展望

近年来，随着分子生物学技术的发展，大量研究发现AngⅡ能直接上调胞内Ca2+浓度，降低cAMP的水平，减少肾素分泌；同时其又通过PGE2、肾上腺素、NO和腺苷间接调节肾素分泌。AngII能将JGC内的cAMP、Ca2+和cGMP三大信号途径联系起来，通过直接和间接反馈机制，介导肾素分泌。但这是一个复杂的反馈机制，仍有许多问题有待进一步解决。目前仍没有系统的实验对其进行一个整体的深入研究。因此有必要对AngII反馈调节肾素分泌的机制深入了解，为今后疾病的治疗提供更有效的方案。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.04.086

R692

C

1671-0800(2014)04-0509-02

浙江省医药卫生科技立项（2012KYB175）；宁波市自然科学基金（2011A61003）

315211宁波，宁波大学医学院（高燕红）；宁波市第二医院（罗群）

罗群，Email:nbluoqun@ 163.com