不同季节利培酮血药浓度的临床观察

【摘要】 目的 观察不同季节稳态利培酮及其代谢产物9-羟利培酮在患者体内浓度的变化，为临床合理用药提供依据。方法 对铜陵市第三人民医院收治的40例长期住院精神分裂症患者的一般资料及不同季节内利培酮血药浓度结果进行回顾性分析与对比。结果 不同季节患者血液中的利培酮浓度比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；患者血液中的9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮浓度冬gt;夏、春gt;夏，差异有统计学意义（Plt;0.05）；秋季患者血液中的9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮浓度与春季、夏季及冬季比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；春季患者血液中的9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮浓度与冬季比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论 患者病情稳定的情况下，冬季可适当降低药物使用剂量，减少患者的不良反应，增加患者服药依从性；春夏交际时可适当增加药物剂量，降低患者病情的复发概率。

【关键词】 精神分裂症；利培酮；9-羟利培酮；血药浓度

文章编号：1672-1721（2024）23-0004-03" " "文献标志码：A" " "中国图书分类号：R749.3；R971+.41

精神分裂症是一组病因、临床表现、治疗反应及病程不同的疾病，属于6种重性精神病之一，致残率最高。如果以因残疾而丧失的生命来计算，精神分裂症位列第3名，占总疾病负担的4.9%。有研究显示，精神分裂症患者过早死亡风险是一般人群的2～3倍，预期寿命比一般人群低约20年[1]。全世界有超过2 000万人正在经受精神分裂症的影响，我国精神分裂症的终身患病率及12个月加权患病率均为0.6%[2-3]。利培酮是非典型抗精神病药物，对5-羟色胺2A（5-HT2A）和多巴胺D2等受体具有较高的亲和力，主要用于治疗急、慢性精神分裂症以及控制其他精神病性状态的阳性和阴性症状[4-5]。利培酮在肝内主要经细胞色素P4502D6酶代谢为9-羟基利培酮（与母药发挥同样的药理作用），肾功能正常时，经肾排出约70%；肾功能中度或重度损害时，利培酮活性物质的排出减少60%～80%；约15%随粪便排出；剩下部分可经汗液、唾液等排出。影响利培酮血药浓度的因素比较多，季节可能是影响血药浓度的因素之一。JAKOVLJEVIM等[6]对5-羟色胺（5-HT）在不同季节的浓度进行调查，发现季节可能影响精神病患者5-HT血药浓度，认为季节对血药浓度的影响因素可能与压力、营养习惯、色氨酸可利用性、气候变量、生活事件等有关。利培酮是经济、有效的一线抗精神病药物。维持治疗期精神分裂症患者的血药浓度对治疗的有效性及安全性具有重要意义。本研究旨在了解不同季节精神分裂症患者利培酮血药浓度的变化，为临床用药提供参考，报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集2020年1月—2022年12月在铜陵市第三人民医院长期住院应用利培酮治疗且日用剂量不变行药物浓度监测的40例精神分裂症患者的信息。本研究符合临床伦理学原则。

1.2 入组标准

纳入标准：（1）年龄18～60岁；（2）符合ICD-10精神分裂症的诊断标准；（3）连续住院时间大于1年；（4）长期服用利培酮且日服用的剂量不变；（5）病情稳定未见明显波动。

排除标准：（1）药物滥用者；（2）有严重心脑血管及肝肾疾病者。

1.3 方法

患者口服日剂量1～6 mg，持续服药时间大于1年。利培酮片（普通片）产自西安杨森制药有限公司，

1 mg/片，国药准字H20010310；利培酮口崩片产自齐鲁制药有限公司，1 mg/片，国药准字H20070320；利培酮（卓夫）产自齐鲁制药有限公司，1 mg/片，国药准字H20041808。患者开始服药1周后血药浓度达到稳态，再次服药前的清晨空腹时采静脉血4 mL置于抗凝管中，然后以3 000 r/min、半径16 cm离心血样，吸取离心后的上层血浆400 μL，向吸取的血浆中加入乙腈1 mL，再次涡旋1 min，在4 ℃下以14 000 r/min、半径 16 cm 离心10 min，取离心后的上清液500 μL进样。用全自动二维液相色谱系统进行利培酮血药浓度检测，收集所有检测报告进行分析。根据生物检测日期将受试者的标本分为春季（3月1日—5月31日）、夏季（6月1日—8月31日）、秋季（9月1日—11月30日）、冬季（12月1日—2月29日）。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，利用单因素方差分析不同季节利培酮血药浓度差异性；对于存在统计学差异的季节，进一步利用LSD事后多重比较进行分析。

2 结果

2.1 一般情况

选取的40例精神分裂症患者均为男性，年龄18～60岁，平均（47.63±6.22）岁，病程6～29年，平均（19.38±6.73）年。

2.2 不同季节患者体内利培酮、9-羟利培酮及利培酮+9-羟利培酮浓度

利用方差分析研究不同季节患者体内的利培酮、9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮血药浓度的差异性，结果见表1。不同季节患者体内利培酮血药浓度比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），说明不同季节患者体内利培酮血药浓度并没有明显的变化，不需要进行事后检验分析。不同季节患者体内9-羟利培酮及利培酮+9-羟利培酮血药浓度比较，差异有统计学意义（Plt;0.05），说明不同季节患者体内9-羟利培酮浓度存在着明显的变化，可以具体进行事后检验分析。

2.3 不同季节间9-羟利培酮及利培酮+9-羟利培酮血药浓度差异

从表1可知，不同季节患者体内9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮的血药浓度存在差异性。针对其差异性，进一步利用LSD事后多重比较进行分析。结果显示，患者血液中的9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮浓度冬gt;夏、春gt;夏，差异有统计学意义（Plt;0.05）；秋季患者血液中的9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮浓度与春季、夏季及冬季比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；春季患者血液中的9-羟利培酮、利培酮+9-羟利培酮浓度与冬季比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表2。

3 讨论

目前对于精神分裂症的主要治疗手段仍是来源于多巴胺（DA）和5-HT假说。DA受体占有率超过65%时，可达到满意的临床治疗效果；占有率超过72%时，血清中泌乳素水平明显增高；占有率超过78%时，可出现明显的锥体外系不良反应。5-HT2A受体拮抗药可使中脑DA A10神经元放电增加，增加中脑皮质及中脑边缘系统DA的释放。这与治疗精神分裂症的阴性症状及减少锥体外系反应有关。利培酮及其代谢产物9-羟利培酮对5-HT受体和D2受体都有很高的亲和力，而对H1-组胺能受体和α2-肾上腺素受体的亲和力却很低。因此，利培酮是一种效益高、不良反应小的抗精神病药物[7-8]。

既往研究发现，利培酮主要通过CYP2D6介导9-羟基利培酮的生成。CYP2D6的基因多态性使其表型分为强代谢型和弱代谢型，这也是导致利培酮治疗精神分裂患者具有较大个体差异的原因[9-10]。基因的多态性会影响人体对药物的代谢，季节变换时气候的变换同样会影响人体的代谢，可能对药物在人体内的浓度有影响[11]。本研究对长期服用利培酮且日服用剂量不变的患者进行不同季节的血药浓度监测，结果显示，不同季节患者体内利培酮血药浓度比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；代谢产物9-羟利培酮血药浓度在夏季时偏低，患者血液中的9-羟利培酮、利培酮+

9-羟利培酮浓度冬gt;夏、春gt;夏，差异有统计学意义（Plt;0.05）。这可能是因为夏季天气炎热，汗液排出增加，部分9-羟利培酮随汗液一同排出，导致血药浓度降低。研究表明[12]，精神分裂症的发生和复发与季节有一定的关系，在春夏之交，精神分裂症的复发明显高于其他季节。这与本研究中夏季时利培酮+9-羟利培酮的血药浓度偏低相印证。

利培酮引起的不良反应与患者服用剂量有明显的关系。服用剂量越高，其不良反应越明显；超过一定剂量，不良反应显著增加，而疗效不变[13]。这可能因为服用剂量过高时，人体内的利培酮+9-羟利培酮的血药浓度相应增高，导致其对DA的占有率增高，故而引起泌乳素增高及锥体外系等不良反应相应增加。本研究发现，冬季患者的利培酮+9-羟利培酮的血药浓度较高，故在患者病情稳定的情况下可适当降低服用的药物剂量，从而减少患者的不良反应，提高患者服药依从性，减少精神分裂症的复发[14]。

本研究中药物生产厂家不一样，但患者性别和药物剂型对血药浓度无明显影响[15]。本研究样本采集的范围仅限于本地，样本量较小，故所得结果有待进一步验证。在以后的研究中，可扩大研究范围，增加样本数量，进一步了解影响利培酮血药浓度的相关因素，保证患者的用药安全。

参考文献

[1] LAURSEN T M，NORDENTOFT M，MORTENSEN P B.Excess early mortality in schizophrenia[J].Annu Rev Clin Psychol，2014，10：425-448.

[2] WU Y Q，KANG R Y，YAN Y X，et al.Epidemiology of schizophrenia and risk factors of schizophrenia-associated aggression from 2011 to 2015[J].J Int Med Res，2018，46（10）：4039-4049.

[3] HUANG Y Q，WANG Y，WANG H，et al.Prevalence of mental disorders in China：a cross-sectional epidemiological study[J].Lancet"Psychiatry，2019，6（3）：211-224.

[4] CHOPKO T C，LINDSLEY C W.Classics in chemical neuroscience：risperidone[J].ACS Chem Neurosci，2018，9（7）：1520-1529.

[5] SOLMI M，MURRU A，PACCHIARROTTI I，et al.Safety，tolerability，and risks associated with first-and second-generation antipsy-chotics：a state-of-the-art clinical review[J].Ther Clin Risk Manag，2017，13：757-777.

[6] JAKOVLJEVI M，MÜCK-SELER D，PIVAC N，et al.Seasonal influence on platelet 5-HT levels in patients with recurrent major"depression and schizophrenia[J].Biol Psychiatry，1997，41（10）：1028-1034.

[7] 张艳，康传媛，元静，等.COMT基因多态性与利培酮治疗精神分裂症临床疗效及认知功能的关联性分析[J].中华行为医学与脑科学杂志，2017，26（1）：32-36.

[8] 曾雷，元静，康传媛，等.CYP2D6基因多态性与利培酮治疗精神分裂症疗效的关联研究[J].中华精神科杂志，2017，50（2）：139-145.

[9] YASUI-FURUKORI N，HIDESTRAND M，SPINA E，et al.Different enantioselective 9-hydroxylation of risperidone by the two human CYP2D6 and CYP3A4 enzymes[J].Drug Metab Dispos，2001，29（10）：1263-1268.

[10] 侯媛媛.齐拉西酮和利培酮治疗精神分裂症的临床疗效及安全性分析[J].现代中西医结合杂志，2017，26（3）：277-279.

[11] 范慧斌.季节对氯氮平血药浓度的影响[J].临床心身疾病杂志，2006（1）：30-31.

[12] 高敏祥，赵鹏.870例精神分裂症发病和复发季节分析[J].中国医药导报，2008，5（22）：123-124.

[13] 姚辉，谢世平，汤向明，等.利培酮治疗精神分裂症的疗效及副作用研究[J].南京医科大学学报，1998（4）：327-328.

[14] 宁丽明，刘小兵，邓屏，等.精神分裂症患者复发相关因素分析[J].四川精神卫生，2015，28（5）：442-444.

[15] 程振宇.精神分裂症90例利培酮血药浓度变化及其影响因素分析[J].药品评价，2021，18（15）：945-947.

（编辑：徐亚丽）