阿司匹林在生殖领域的应用研究进展

【摘要】 阿司匹林即乙酰水杨酸，是非甾体类抗炎药（NSAIDS）的代表，其作为被广泛使用的一种古老药物，临床药用价值不断被挖掘，除用于解热镇痛抗炎外，还具有多种生物医学功能，如抗肿瘤、心绞痛，类风湿关节炎，偏头痛，先兆子痫、神经、精神等。在众多领域均展现了良好的治疗效果。近年来随着育龄期女性对生育方面具有更高的需求，越来越多的研究表明阿司匹林在防治女性生殖系统疾病中发挥着重要作用，可改善女性不孕症的妊娠结局。本文就阿司匹林在辅助生殖领域的机制及应用进行综述。

【关键词】 阿司匹林 辅助生殖 不孕症

Research Progress on the Application of Aspirin in the Field of Reproduction/ZHAO Huimin， ZHAO Jiamin， SUN Dongxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： -188

[Abstract] Aspirin is acetylsalicylic acid， a representative of non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDS）. As an ancient drug widely used， its clinical medicinal value has been continuously explored. In addition to being used for antipyretic， analgesic and anti-inflammatory， Aspirin also has a variety of biomedical functions， such as anti-tumor， angina pectoris， rheumatoid arthritis， migraine， preeclampsia， nerve and spirit. It has shown good therapeutic effect in many fields. In recent years， as women of childbearing age have a higher demand for fertility， more and more studies have shown that Aspirin plays an important role in the prevention and treatment of female reproductive system diseases and can improve the pregnancy outcome of female infertility. This article reviews the mechanism and application of Aspirin in the field of assisted reproduction.

[Key words] Aspirin Assisted reproduction Infertility

First-author's address： Graduate School of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.044

阿司匹林作为一种临床上应用广泛的非甾体类抗炎药（NSAIDs），其在生殖领域的研究一直备受关注。其主要机制是通过抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，从而发挥抗炎、镇痛和抗血栓作用。然而，大量的研究表明，阿司匹林的作用不仅限于此，还可能涉及多个信号通路，包括抗氧化、抗肿瘤等方面。在生殖领域，阿司匹林被研究用于治疗多囊卵巢综合征（poly cystic ovary syndrome，PCOS）、子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）等生殖系统疾病，同时在辅助生殖技术中也有所应用。

然而，尽管已经取得了一些可观的成果，阿司匹林在生殖领域的研究仍然面临着许多未知。本文旨在回顾阿司匹林在生殖领域的研究进展，概述在生殖领域的研究应用，并探讨未来可能的研究方向。通过对阿司匹林在生殖健康中的作用机制和临床应用的全面了解，以期为改善女性生殖提供更为精准、有效的干预手段，为临床实践提供科学依据。

1 阿司匹林的发展历史及主要作用

自公元前1534年初，埃及人及苏美尔人在柳树皮上提取到一种粉末用来退热和止痛[1]。公元前400年，希腊医生希波克拉底发现用柳叶煎茶可以缓解妇女分娩时的疼痛[2]。1758年英国Edward Stone发现将柳树皮晒干对疟疾引起的发热、疼痛有一定效果[2]。1828年慕尼黑教授约翰·比希纳从中提炼出黄色晶体成分并将这种精华命名为“水杨苷”[2]。再到意大利化学家Charles Gerhart通过氧化水解水杨苷得到一种无色的分子，将其改名为“水杨酸”，但因性质不稳定且成分不纯而无人问津。一直到1897年德国化学家通过修饰研究出高纯度且更加稳定的乙酰水杨酸[2]，并于1899年以阿司匹林命名注册并成功问世[3]。其在最初被用来治疗风湿性疼痛及发热，而现在广泛应用于多种系统疾病如精神、神经系统、心血管系统、高危妊娠和抗肿瘤等方面，被誉为“三大神药”之一。

2 阿司匹林在女性生殖系统的作用机制

阿司匹林是一种NSAIDs，其主要成分为2-乙酰氧基苯甲酸。作为非选择性环氧化酶抑制剂的代表药物，可以有效抑制血小板聚集和前列腺素产生，还可以通过抑制环氧化酶活性，达到抗血栓形成，增加子宫动脉灌注的作用[4]。近年来低剂量阿司匹林（low-dose Aspirin，LDA）在辅助生殖中的应用范围不断拓展，LDA主要在人体前列腺素合成期间，直接作用于环氧化酶，使脂肪酸环氧化酶失活，抑制血栓素A2及前列环素（prostaglandin-I-2，PGI2）合成[5]。再者，阿司匹林对血小板环氧化酶敏感性很高，且不会对血管壁PGI2合成造成影响，可有效抑制血小板活性，降低微血栓的形成，改善宫腔局部血液循环状态，促进子宫内膜血管持续生长，还可联合雌激素药物改善子宫内膜容受性，促使患者的生殖功能恢复，为胚胎成功着床提供良好的内膜基础[6]。

3 阿司匹林在辅助生殖方面的应用

3.1 宫腔粘连（intrauterine adhesions，IUA）

IUA又称Asherman综合征，是育龄期女性常见的生殖系统疾病之一。主要是由于盆腔手术或多次的宫腔操作如清宫术、内膜息肉切除术、子宫肌瘤剥除术、胎盘植入等导致，发病率呈逐年上升趋势。在重度IUA时，子宫内膜的基底层被明显破坏，严重影响子宫内膜和内膜腺体的再生能力，导致子宫内膜容受性变差[7]。近一半IUA患者患有继发性不孕症，其主要通过宫腔镜下宫腔粘连分离术（trans-cervical resection of adhesion，TCRA）来治疗，但其复发率高，因此如何预防术后复发为辅助生殖带来一定的挑战。Chen等[8]的前瞻性研究表明，微血管重建能够促进重度IUA患者术后的子宫内膜修复。蔡乐等[9]研究指出宫腔镜治疗IUA术后患者用戊酸雌二醇联合阿司匹林效果显著优于单用戊酸雌二醇，其可有效改善动脉搏动指数及阻力指数，增加子宫的血流量，使得A型内膜比例增加，有利于内膜修复，增加妊娠成功率。Hsieh等[10]发现，LDA能够改善子宫内膜偏薄的不孕症患者的子宫动脉血流量，显著提高临床妊娠率。其研究表明与术后未服用阿司匹林的患者相比，联合阿司匹林可以更好地增加子宫内膜厚度，降低IUA评分并改善月经情况。这些研究均表明，阿司匹林能够促进重度IUA患者术后子宫内膜微血管的形成，改善局部血液循环，加快子宫内膜生长和修复，减少IUA复发，提高妊娠率[11]。

此外，Zhang等[12]研究表明TGF-β1-Smad2/Smad3通路是参与子宫内膜纤维化的重要机制之一。其在IUA的发生和发展中发挥着特定作用，且与IUA发生的严重程度呈正相关。阿司匹林还可以通过β1-Smad2/Smad3途径抑制子宫内膜纤维化，防止宫腔术后再粘连。但国内有些研究表明IUA患者术后服用阿司匹林并没有改善妊娠率，这可能与使用的剂量不同或样本量小有一定的关系，还需进一步研究。同时对于该药是否可以改善术后IUA患者的产科并发症尚不明确。

3.2 复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）

RSA又称习惯性流产，是指与同一性伴侣连续2次及2次以上在妊娠28周前发生流产，其病因复杂多样，主要与遗传、环境、免疫、感染和内分泌异常等因素有关，但约50%是不明原因导致的流产。该病的治疗方式主要是针对病因，若为血栓前状态或免疫因素如抗磷脂综合征等引起，则通常单独使用阿司匹林或低分子肝素或联YrLflCySEsP0KGVSdOjkJA==合使用，特别是针对抗磷脂抗体阳性的复发性流产患者，联合肝素和阿司匹林可以显著增加活产率。有研究表明它可以通过调节血栓素与前列环素的比例为胎盘提供更多血液来增加成功植入的概率[13]。大多数研究认为阿司匹林可改善母胎界面的血液供应[14]。

然而，也有报道指出，即使给予额外的支持性治疗，阿司匹林对不明原因复发性流产女性患者并没有明显益处[15]。在妊娠期，阿司匹林还可能不可逆地阻断血小板中环加氧酶的过程，进一步抑制血小板血栓素的合成，并预防胎盘血管血栓形成，以促进积极的妊娠结局[16]。有研究指出采用50 mg/d阿司匹林治疗不明原因反复生化妊娠的患者2个月后，其子宫内膜动脉和子宫动脉的血流速度均明显增强，甚至恢复到正常水平。这些均证实LDA对改善RSA患者的子宫内膜和子宫血液灌注具有良好的作用[17]。

3.3 薄型子宫内膜

子宫内膜厚度是反映子宫内膜容受性的重要指标之一，2018年中华医学会生殖医学分会专家共识中推荐在排卵日或HCG日，经阴道超声测定子宫内膜厚度<7 mm时，被定义为薄型子宫内膜[18]。有些研究认为<8 mm可定义为薄型，还有些则认为是<6 mm，目前尚无统一定论[19]。阿司匹林应用于供卵体外授精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）治疗的28例薄型子宫内膜患者显示，阿司匹林作为一种环氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂，可以通过改善子宫内膜形态、血流灌注和容受性等明显提高薄型内膜患者的种植率和临床妊娠率，但不能直接增加其子宫内膜厚度。有报道指出整合素β3表达下降有可能是导致薄型子宫内膜血管生成障碍的一个原因。而阿司匹林能够增强薄型子宫内膜患者整合素β3的表达，促进子宫内膜血管的生成[20]。张 静等[21]将76例薄型子宫内膜不孕患者随机分为对照组和试验组，各38例，两组均于月经第5天给予戊酸雌二醇口服，2 mg/次，1次/d。对照组加用地屈孕酮，10 mg/次，2次/d；试验组在对照组的基础上给予阿司匹林，3个月后发现地屈孕酮片联合阿司匹林治疗薄型子宫内膜不孕患者临床效果显著，可有效调控性激素水平，改善子宫内膜厚度，进而促进子宫的恢复。

3.4 PCOS

PCOS是常见的女性生殖内分泌疾病，目前发病原因尚未完全阐明，其主要表现为月经紊乱如闭经、经期延长，卵巢多囊样改变、多毛痤疮，或伴有胰岛素抵抗、肥胖等，发病率呈逐年上升趋势，且青春期女性愈来愈多。尚梦楠等[22]的研究中选取108例PCOS患者，相较单独使用来曲唑，联合应用阿司匹林能显著改善患者的雌激素和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平。已有研究发现，在PCOS患者的促排卵周期中加用低剂量阿司匹林有利于降低流产风险，且不增加胎儿或新生儿不良结局[23]。低剂量阿司匹林辅助治疗PCOS中，血流灌注指数（perfusion index，PI）和阻力指数（resistance index，RI）的值较不使用LDA更低，这些值代表卵泡周围动脉血流血供丰富，更有利于卵泡成熟，提高妊娠率。

3.5 EMT

EMT是指子宫内膜组织出现在子宫体腔以外的部位，其可以侵犯全身任何部位，但绝大多数位于盆腔脏器和壁腹膜，其中以卵巢、宫骶韧带最为常见，主要临床表现为下腹痛、痛经或不孕等，以腹腔镜为确诊的金标准。此外EMT是一种激素依赖性疾病，当卵巢功能被抑制时，可以暂时阻止内异症的进一步发展[24]。因此药物治疗的主要目的是抑制卵巢功能和前列腺素合成，减缓疼痛，延慢疾病进展。一些研究报告表明，EMT存在孕酮耐药[25]，而孕酮耐药又会导致胚胎植入窗口期的容受度降低，其机制可能是异常的PI3K/AKT/mTOR、ERa/HIF1a/VEGF信号传导和关键的稳态蛋白在EMT中的表达下降[26-28]。特别是慢性炎症引起前列腺素E2的增加和雌激素的从头合成抑制了黄体酮（progesterone，PR）的表达[29-30]。

同时白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）是子宫内膜容受性的标志分子之一，在胚胎植入过程中也是必需的[27]。LIF在窗口期以最大表达形式存在于子宫中[28]，但在EMT中有所降低[31]，据相关研究推测，是由于炎症抑制了LIF的表达[32-33]。最近的一项研究表明，低剂量阿司匹林可以通过增加健康小鼠子宫内膜LIF的表达来改善子宫内膜容受性[34]。黄体酮通过与其受体结合参与子宫内膜周期的调节，而PR包括两种具有不同功能的亚型，分别称为PRA和PRB。两种PR亚型的无效突变导致小鼠不育[26]。在一项研究中，使用低剂量阿司匹林治疗后，PRA和PRB的表达上调，PRA/PRB的比例下降。数据表明，LDA可能会改变PR的表达，达到在植入窗口期间下调EMT的黄体酮抵抗的效果。其中可能的进一步机制是LDA通过抑制COX酶来降低炎症因子的表达[35]，因此LDA可以下调孕酮抵抗并增加LIF在植入窗口期间的EMT中的表达，这为治疗与EMT相关的不孕症提供了新的可能[36]。

3.6 卵巢过度刺激综合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）

该病是一种由过度刺激的卵巢释放的血管活性产物引发的全身性疾病。大多数为自限性疾病，且程度较轻，只有3%～8%呈中重度甚至危及生命。在应用促排卵药物后，由于多个卵泡同时发育，雌激素大量分泌，血管通透性增加导致液体外渗，从而引起胸腔积液、腹水等，同时导致血液黏稠，血栓风险性增加。其是辅助生殖技术中最严重的并发症，好发人群为年轻且低体重指数（body mass index，BMI）的患者，在PCOS患者中尤为明显。

其发病机制与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的释放和血小板激活，导致组胺、5-羟色胺等产生增加从而使得血管通透性增加有关，而阿司匹林可以抑制血小板激活，就这方面而言，可能对预防OHSS有效[37]。Várnagy等[38]研究了729例试管婴儿周期，在52例接受阿司匹林治疗高风险患者中，只有2例发生了严重的OHSS，然而，在未接受预防性阿司匹林治疗方案的高风险患者中，有43例患者出现OHSS，由此阿司匹林在预防OHSS方面的总体效果得到证实。Elmahdy等[39]对50例患OHSS的高风险病例进行了前瞻性研究，结果临床妊娠率为40%，只有8%出现中度OHSS，无病例发生重度OHSS。因此认为阿司匹林与促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂联合使用，可以明显提高临床妊娠率，降低重度或危重OHSS的发生率。

Guo等[40]在预防OHSS发生方面对卡麦角林，静脉输注钙、羟乙基淀粉、阿司匹林等多种药物进行meta分析，结果认为阿司匹林是OHSS的最佳预防方案。然而，Wu等[41]在多种药物预防卵巢过度刺激综合征有效性的比较中认为钙剂、羟乙基淀粉等药物可以起到有效预防作用，而阿司匹林对于预防OHSS的发生没有明显的效果。总之阿司匹林对于OHSS的预防作用目前尚无统一定论，后续有待扩大样本量进行更精确的研究。

4 展望与小结

本文总结了阿司匹林对女性生殖调节的作用及在辅助生殖中对常见疾病作用的研究进展。作为一种非选择性环氧化酶抑制剂，其不仅能抑制PGI2、缓激肽、组胺等起到镇痛的作用，还可以抑制血栓素A2的合成，降低血小板活性，防止血栓形成，使血液微循环得到一定的改善，在癌症或心脑血管疾病中得到广泛应用[42]。另外还可以降低子宫动脉血流阻力和搏动指数，从而增加内膜腺体覆盖面、周长和间质面积，使女性子宫血液供给情况和黏稠度得到改善，在一定程度上增加子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，使受精卵更易着床，达到提高临床妊娠率，改善妊娠结局的目的[43]。但在预防卵巢过度刺激综合征和EMT中的应用不多，仍需要大量高质量研究进行证实，来指导阿司匹林在女性生殖领域的应用。

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（收稿日期：2024-01-16） （本文编辑：马娇）