人参对肺癌多种通路的影响及机制探析

摘要：肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，死亡率较高。中医药作为祖国传统医学，有着各种杰出的名医提供相应的治病经验，供我们后人参考。中医药认为癌症的发生是由于长期机体正气亏虚导致邪气侵犯，产生病理产物，形成有形之邪，治疗癌症关键在于“扶正”。人参是补益药的代表药之一，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺等功效，现代药理研究表明人参具有抗肿瘤的作用，其抗肿瘤的有效成分主要有皂苷类、多糖类以及挥发油类。目前，中药以其优越性，独特性成为抗肿瘤药物的重要选择，如中药中提取的单体或其他有效活性物质具有多靶点、低毒性抗肿瘤的作用。通过分析大量国内外研究文献，发现人参可通过多靶点、多信号通路促进肺癌细胞凋亡，抑制肺癌细胞增殖、迁移、血管生成，增强免疫功能等功能进而发挥抗肺癌作用。另外人参与化疗药联合应用具有增效减毒、降低耐药性的作用。人参与放疗同用可增强敏感性，减低副作用。人参皂苷、人参多糖等主要成分具有重要的研究与开发价值。因此，通过综述人参及其活性成分从不同通路讨论抗肺癌的作用及机制，为临床使用人参治疗肺癌提供理论依据，抗肿瘤药物的研发提供参考。

关键词：人参；肺癌；机制；通路

中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）07-0085-05

肺癌是一种起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，综合来看，肺癌的发病率也居各类肿瘤之首，是中国发病率及病死率最高的恶性肿瘤疾病［1］，严重危害人类健康。由于早期此疾病的隐匿性，大多数肺癌患者就诊时肿瘤已发生转移或错过了手术治疗的最佳时机，此时放化疗、靶向治疗成为主要的治疗手段，但由于这些治疗效果有严重的药物不良反应和耐药性，肺癌的预后和生存率仍然很差。因此，寻找副作用小、安全有效的治疗方法成为时代都所遵循的主流，中医药治疗此时成为必要选择，有研究发现［2］，中药活性成分能够干预肺癌肿瘤的生长。人参是一种常见的补益药，现代研究表明，人参具有抑制肺癌的作用。因此，本文总结近年人参通过不同通路抗肺癌的作用及相关机制，以期为临床治疗肺癌提出新的思路。

1 人参本身药物属性

人参属多年生草本植物，属补益类中药，在中医药治疗疾病和保健养生历史上占据着重要位置，其性平、味甘、微温。归脾、肺、心经。其功效主要为大补元气、复脉固脱、补脾益肺，其适应证主要为体虚欲脱、肢冷脉微、脾虚食少、肺虚咳喘。在欧美国家认为是一种流行的抗癌草药［3］补充剂，多用于增强免疫、抗应激、抗肿瘤、抗氧化、益智、调节心血管系统等［4］。

2 人参提取物和治疗肺癌

人参是东北地区道地药材［5］，现代此药用量巨大，有自然野生和养人工殖的两种。现代药理研究［6］表明：人参中含有的主要活性成分为人参皂苷、多糖、挥发油、蛋白质、氨基酸、有机酸、黄酮类、维生素类及微量元素等。人参的主要成分被很多学者实验证实并应用于不同的医疗疾病领域，对现代医学作出卓越的贡献。大量研究［7］表明：人参可通过抑制细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、调节细胞免疫功能、促进细胞凋亡、影响细胞分化等达到治疗的目的。网络药理学筛选相关靶点研究证明［8］人参在治疗肺癌也具有多靶点的特性。本文将探讨几种常见的对肺癌有所影响的人参活性成分。

2.1 人参皂苷类 其中人参皂苷是人参中最主要的活性成分［9］，大量的研究证明其［10］具有抑制肿瘤细胞增殖与活力、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移等作用，还可以用作化疗辅助剂增强疗效。HUANG团队［11］研究表明：人参皂苷Rg3与肺癌细胞反应时产生的反应性氧物过量使肺癌细胞中线粒体自噬，从而激活和诱导肺癌细胞死亡。大量实验表明［12-14］：人参皂苷Rg3可以用于治疗肺癌。其作为临床化疗的辅助剂增强了治病效力，并提高了患者免疫力，还可以减低化疗药物对人体的危害。丛中一［15］研究表明：人参皂苷Rh2与吉非替尼联用使人肺腺癌NCI-H1975细胞的活力显著降低，其中人参皂苷的作用机制为通过在S641磷酸化α-catenin来抑制Wnt和hedgehog信号传导，影响肺癌细胞增殖。此外，杨晓瑞等［16］研究表明：奥希替尼联合人参皂苷Rg3可有效抑制NSCLC H1975细胞增殖，促进其凋亡，其机制可能与抑制PI3K/Akt信号通路有关。相关共性实验［17-18］表明：人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh2都可通过不同途径最终诱导人肺癌细胞A549凋亡从而达到治疗肺癌的作用。

2.2 人参多糖 人参多糖注射液是一种中药制剂，具有免疫调节作用，也可以通过提升化疗药物的疗效来强化治疗肺癌的疗效［19］。一般多用于辅助化疗药物和化疗方案，主要联合方案为TP方案，是治疗晚期肺癌患者的一线化疗方案。梁桂林［20］在临床观察中得出结论：相较于单纯TP化疗方案治疗，辅以人参多糖注射液治疗肺癌可提高疗效，有助于拮抗化疗引起的免疫抑制，达到更好的治病目的。同时王敏［21］研究了此联合方案对肿瘤血清标志物的影响，得出的结果表明：联合方案治疗的患者血清肿瘤标志物水平降低更为显著，其中人参多糖发挥的功效通过有效抑制有丝分裂前期的蛋白质，从而杀伤肿瘤细胞。而且，机体的免疫状态和肺癌的产生、进展之间有着紧密的关联。相关研究［21］证实：肿瘤的免疫失调与1型T细胞辅助细胞（Th1）/2型T细胞辅助细胞（Th2）失衡关系密切。总结相关研究表明，人参可以恢复Th1/Th2平衡，影响免疫因子，改善肿瘤微环境重塑肿瘤免疫，增强机体对肿瘤的杀伤能力。

2.3 人参其他活性成分 曹鹏团队［22］研究表明：发现从新鲜人参的汁液中可以提取到类似于动物细胞分泌的胞外囊泡，囊泡是人参发挥药效的重要物质，猜想可应用于肿瘤的免疫治疗。刘恬佳［23］实验表明：植物源囊泡里miRNA基因可以被人体血清吸收，从而阻碍人类疾病相关基因的表达，它主要是通过体液循环在细胞间传递物质和信息，参与肺癌症的进展和转移过程，从而拥有了抗肿瘤的活性。此外，高东东［24］的分子实验研究表明：人参活性脂溶性成分抑制肺癌细胞生长，并且浓度越高，抑制效果越强，其机制为通过下调关键蛋白影响相关通路的调控来抑制肺癌细胞。人参另外的活性成分——人参挥发油类活性成分的含量较低，但也有抗肿瘤的作用，崔庆丽［25］研究中指出：人参挥发性成分对于肿瘤细胞具有抑制其增长的作用。这种抑癌机制主要是通过干预肿瘤的多种基础代谢过程实现的，并且其成分对机体的正常组织影响甚小。也可以运用于肺癌的治疗当中。

3 人参参与肺癌通路进行调节

3.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，pkb，又名Akt）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一类信号传导通路，参与调节多种细胞功能，包括细胞增殖、存活、分化、粘附、运动和侵袭。大量文献表明，此通路为肺癌中最常见的失调通路之一［26］。PI3K是一类细胞内酯蛋白激酶，活化后可进一步激活Akt，Akt是PI3K的下游重要的信号靶点，mTOR又是PI3K/Akt通路的下游分子，经由Akt介导活化后，在信号调节与翻译中催生的两种蛋白可以经由Akt介导活化后，可通过调节在翻译过程中有重要作用的两种蛋白可以调控细胞的生长与增殖［27-28］。

3.1.1 miR-126干预PI3K/Akt/mTOR Micro-RNA是小的非康氏核糖核酸分子中的一大类，其中miR-126是Micro-RNA中的重要成员，现代研究发现其与肺癌的发病机制有高度相关性，另外GS-Rg1（人参皂苷Rg1）已经被大量证实可以用于治疗肺癌。陈盼峰等［29］相关实验证明：GS-Rg1可显著抑制肺癌细胞的生长以及让miR-126的表达水平显著降低，其机制为：一方面miR-126 KD（敲低）本身可促进肺癌细胞的凋亡，另一方面，PI3K和mTOR的KD削弱了miR-126 KD对A549和H1650细胞凋亡的促进作用，所以KD再靶向这条通路时可使其蛋白质水平提高，从而促进肺癌细胞A549和H1650细胞凋亡。GS-Rg1对肺癌细胞生长的影响是通过miR-126和让它干预PI3K/Akt/mTOR信号通路进行的。

3.1.2 关于mTOR信号通路 黄琳等［30］人研究表明：人参皂苷Rg3可通过抑制mTOR通路介导的磷酸戊糖途径（PPP）来抑制肺癌A549细胞增殖、凋亡、加速细胞DNA损伤，进而增强A549细胞对放疗的敏感性。

3.1.3 关于PI3K-Akt信号通路 相关研究表明：奥希替尼联合人参皂苷Rg3可有效抑制肺癌H1975细胞增殖，促进其凋亡。其机制为：抑制PI3K、Akt蛋白磷酸化水平，使PI3K/Akt信号通路被激活后下调激活caspase-3（胱天蛋白酶3）转录和翻译过程，启动细胞表面死亡受体途径或线粒体途径，诱导细胞凋亡发生，从而达到治疗肺癌的目的［31］。

3.2 NF-κB（核转录因子κB）信号通路 NF-κB由p65、p50和p52家族蛋白组成，他们相互结合形成具有不同转录活性的同源二聚体和异二聚体复合物。NF-κB是肿瘤反应中的重要信号通路，促进肿瘤细胞转移，此通路在反应途径由一系列转录因子构成，这些因子都与肺癌过程中抑制肺癌细胞增殖、侵袭和转移，诱导肺癌细胞凋亡和自噬，抑制血管生成，调控免疫功能及治疗多药耐药，一般依靠抑制此通路的某些环节和过程从而起到干预肺癌的作用。研究发现［32］人参皂苷Rg3可以通过抑制EMT（上皮间质转化）过程实现对肺部肿瘤迁移和侵袭的抑制，其机制为：人参皂苷Rg3联合顺铂能够抑制NF-κB缺氧激活的信号通路及其介导的EMT和干性并增加体内外顺铂药物的敏感性。从而达到人参皂苷Rg3联合化疗药物使其对肺癌细胞治疗效果的显著提高。宋磊鑫［33］在课题表明：人参皂苷Rg5能够双抑制NF-κB活性和RSK-EphA2（信号蛋白RSK-A型受体2）磷酸化两条通路，具有抑制人肺腺癌细胞迁移和侵袭的作用。其机制为：人参皂苷Rg5同时与TAK1（转化生长因子激活激酶1）、TAB1（TAK1结合蛋白1）及TAB2（TAK1结合蛋白2）三种蛋白结合，降低TAK1复合体的表达水平，从而抑制TAK1及IKK（核因子κB抑制因子）磷酸化达到抑制NF-κB（p65）蛋白。

3.3 人参作用于其他通路 相关研究表明：人参皂苷Rh3可以抑制肺癌细胞A549和PC9的增殖和克隆形成，并呈现剂量依赖性，通过作用ERK通路，下调LAC（肺腺癌）其中的四种蛋白，从而抑制LAC癌细胞的转移能力。还有一些联合化疗药物起到辅助及协同作用的相关通路研究，范励雯研究证明［34］：人参皂苷CK与培美曲塞协同可降低肺腺癌A549、PC9细胞活力并抑制细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡、产生活性氧，并抑制细胞的侵袭与迁移。其中人参皂苷CK通过EGFR-AKTG-G6PC3信号通路抑制肺腺癌细胞糖酵解从而增强培美曲塞在肺腺癌中的抗肿瘤作用。

此外，黄琳［35］对其他通路进行研究表明：PXN-AS1（长链非编码RNA）可能是一个肺癌相关的癌基因，实验组在加用人参皂苷Rg3后，PXN-AS1的表达发生明显下调，所以人参皂苷Rg3可能通过调控PXN-AS1的表达来增加放射敏感性，放射敏感性增加后对于肺癌细胞有明显的杀死和抑制作用。人参的活性成分其他抗肿瘤作用包括还有，人参皂苷Rg3和与之有关的纳米缓释微粒具有抗体内肺癌细胞血管生成作用［36-37］。其相关抗血管生成的通路也有人做过相应的实验，梁媛［38］研究表明：酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR、ErbB-1或HER1）抑制剂能够和ATP竞争性结合，从而抑制EGFR的磷酸化，阻断下游信号通路的传导，能够产生抗肿瘤的效果。人参皂苷能够通过调控EGFR-MAPK信号通路，从而抑制肺癌A549细胞增殖，来干预肺癌疾病的治疗［39］。

4 小结

综上所述，人参能通过多靶点、多信号通路促进肺癌细胞凋亡，抑制肺癌细胞增殖、迁移、血管生成、增强药物疗效，并且还能够作为化疗的辅助剂和放疗的增敏剂，同时在这些化学物理手段治疗肺癌时可以扶正祛邪，增强机体免疫力，补足正气，为机体提供更好的免疫力去抗肺癌，从而达到治疗肺癌的目的，为临床用药和科研研发中药制剂提供很好的帮助。整理归纳文献时发现人参治疗肺癌仍存在一些问题：（1）单用人参或人参有效成分治疗肺癌研究大多数局限于细胞、动物研究，未能有大部分的临床观察效用数据证明。（2）人参及其有效成分治疗肺癌作用机制尚未完全明确。（3）人参大部分用于实验的活性成分多为皂苷类，其余成分实验数据很少，在这些没有被提及的成分是否含有治疗肺癌疾病的可能性及其机制如何，需要下一步进行探讨和思考。

参考文献：

［1］李萌，王博，张越.基于数据挖掘技术探究张越中药治疗肺癌的用药规律分析 ［J］.吉林中医药，2023，43（4）：475-479.

［2］刘馨泽，吴新民，蔺冬梅，等.中药活性成分对肺癌干预作用的研究进展 ［J］.特产研究，2022，44（2）：115-120.

［3］Zhou X，Liu H，Zhang M，et al.Spectrum-effect relationship between UPLC fingerprints and anti-lung cancer effect of Panax ginseng ［J］.Phytochem Anal，2021，32（3）：339-346.

［4］林源，董志颖，黄宝康，等.人参历代炮制工艺与传承研究 ［J］.亚太传统医药，2022，18（7）：221-226.

［5］杨珊，赵暖暖，杨鑫，等.人参活性成分及药理作用研究进展 ［J］.中医药导报，2023，29（1）：105-107+116.

［6］薛晓丹.人参皂苷Rh3抗肺腺癌转移及机制研究 ［D］.西安：西北大学，2022.

［7］张孝钦，喻飒，邬盛昌.人参多糖对晚期肺癌化疗疗效及MDSCs、Treg细胞、免疫因子水平的影响 ［J］.中华全科医学，2019，17（8）：1308-1311.

［8］邸金娜，刘敬禹，张莉.基于网络药理及分子对接技术对人参治疗非小细胞肺癌作用机制研究 ［J］.陕西医学杂志，2021，50（6）：669-672+677.

［9］赵璐，许佳豪，张玲.人参皂苷抗肿瘤作用机制的研究进展 ［J］.中国现代应用药学，2023，40（14）：2016-2022.[ZK（2#]

［10］Zhu H，Liu H，Zhu J H，et al.Efficacy of ginseng and its ingredients as adjuvants to chemotherapy in non-small cell lung cancer ［J］.Food Funct，2021，12（5）：2225-2241.

［11］Hwang S K，Jeong Y J，Cho H J，et al.Rg3-enriched red ginseng extract promotes lung cancer cell apoptosis and mitophagy by ROS production ［J］.J Ginseng Res，2022，46（1）：138-146.

［12］王蔚，王旭，余苏云，等.人参皂苷Rg_3调节免疫检查点PD-L1抑制肺癌Lewis细胞增殖的作用及机制研究 ［J］.中草药，2019，50（1）：166-171.

［13］王柯，陈函，胡志强，等.人参皂苷Rg3联合GP对Lewis肺癌小鼠抗肿瘤作用 ［J］.宁夏医科 大学学报，2022，44（4）：343-348.

［14］Xiao H，Xue Q，Zhang Q，et al.How Ginsenosides Trigger Apoptosis in Human Lung Adenocarcinoma Cells ［J］.Am J Chin Med，2019，47（8）：1737-1354.

［15］丛中一，吕泽旗，刘少薇，等.人参皂苷Rh2与吉非替尼联用对人肺腺癌NCI-H1975细胞的 作用研究 ［J］.长春中医药大学学报，2023，39（8）：865-869.

［16］杨晓瑞，王江，潘琼，等.奥希替尼联合人参皂苷Rg3对非小细胞肺癌H1975细胞增殖和凋亡的影响 ［J］.新乡医学院学报，2020，37（11）：1007-1012+1017.

［17］周儒兵，周双容，向永佳，等.人参皂苷Rg3通过调控ROS途径诱导人肺癌细胞A549凋亡 ［J］.中国药师，2018，21（7）：1145-1150.

［18］王雨辰，卢泽原，徐华丽，等.拟人参皂苷Rh2诱导人肺癌A549细胞凋亡作用及机制研究 ［J］.神经药理学报，2018，8（6）：53-54.

［19］周树珊，杨敏，张奕珍，等.人参多糖注射液联合放化疗用于恶性肿瘤的系统评价 ［J］.中国药房，2016，27（3）：348-350.

［20］梁桂林，邱胜卫，罗毅，等.人参多糖注射液对非小细胞肺癌患者生活质量及Th1/Th2的影响 ［J］.现代中西医结合杂志，2020，29（27）：3054-3057.

［21］王敏，孔德军，杨莉，等.人参多糖注射液联合TP方案对晚期非小细胞肺癌患者Th1/Th2免疫平衡和血清肿瘤标志物的影响 ［J］.现代生物医学进展，2022，22（7）：1352-1356.

［22］罗鑫.鲜人参中发现肿瘤免疫调节新物质 ［J］.健康中国观察，2020，（2）：96.

［23］刘恬佳.人参根外囊泡的提取工艺及其抗肿瘤活性研究 ［D］.长春：长春中医药大学，2022.

［24］Gao D，Li Y，Xiang S，et al.Key Targets and Molecular Mechanisms of the Fat-soluble Components of Ginseng for Lung Cancer Treatment ［J］.Appl Biochem Biotechnol，2023，15（7）：185-189.

［25］崔庆丽.基于网络药理学探讨人参挥发性成分治疗胃癌的作用机制研究 ［D］.南京：南京中医药大学，2022.

［26］Tian T，Li X，Zhang J.mTOR Signaling in Cancer and mTOR Inhibitors in Solid Tumor Targeting Therapy ［J］.Int J Mol Sci，2019，20（3）：251-255.

［27］魏文海，李兴芳，赵琼，等.PI3K/Akt/mTOR信号通路抗非小细胞肺癌的机制及中药干预研究进展 ［J］.中国实验方剂学杂志：1-10.

［28］Danesh Pazhooh R，Rahnamay Farnood P，Asemi Z，et al.mTOR pathway and DNA damage response：A therapeutic strategy in cancer therapy ［J］.DNA Repair（Amst），2021，10（4）：103142.

［29］Chen P，Li X，Yu X，et al.Ginsenoside Rg1 Suppresses Non-Small-Cell Lung Cancer via MicroRNA-126-PI3K-AKT-mTOR Pathway ［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2022，20（22）：1244836.

［30］黄琳，李彬，胡作为.人参皂苷Rg3通过抑制mTOR通路介导的磷酸戊糖途径对肺癌细胞的放射增敏作用 ［J］.天津医药，2023，51（8）：791-796.

［31］江冠铭，谭钦全，刘淳，等.人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗一代EGFR-TKI耐药型晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性 ［J］.新医学，2019，50（7）：505-509.

［32］杨岩涛，肖佳妹，杨岩，等.基于上皮间质转化的人参活性成分抗肿瘤作用的研究进展 ［J］.中草药，2021，52（16）：5052-5061.

［33］宋磊鑫.基于NF-κB及EphA2信号通路探讨人参皂苷Rg5抑制TNF-α诱导的肺腺癌细胞转移机制 ［D］.上海：上海中医药大学，2020.

［34］范励雯.人参皂苷CK通过EGFR/AKT/G6PC3轴抑制肺腺癌糖酵解提高培美曲塞疗效及机制研究 ［D］.长春：吉林大学，2023.

［35］黄琳，李彬，胡作为.人参皂苷Rg3通过调控PXN-AS1促进肺癌放射增敏的机制探讨 ［J］.中西医结合研究，2022，14（4）：239-242+252.

［36］王爱华，刘维，金玥，等.人参皂苷Rg3：一种潜在的治疗非小细胞肺癌的天然药物 ［J］.中华中医药学刊，2022，40（2）：156-159+272.

［37］Ren Z，Chen X，Hong L，et al.Nanoparticle Conjugation of Ginsenoside Rg3 Inhibits Hepatocellular Carcinoma Development and Metastasis ［J］.Small，2020，16（2）：e1905233.

［38］梁媛.20（S）-原人参二醇型皂苷通过EGFR-MAPK信号通路抑制A549细胞增殖 ［D］.吉林：吉林大学，2021.

［39］朱春燕，马爱珍，黄勇，等.人参皂苷Rd抑制人非小细胞肺癌A549细胞的生长及作用机制 ［J］.临床肿瘤学杂志，2022，27（1）：1-7.