粪菌移植治疗肝硬化及其并发症的研究进展

摘要：肝硬化是肝组织弥漫性纤维化的进行性肝脏疾病，在我国肝硬化是常见病和多发病。门静脉高压、自发性腹膜炎、肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）及肝癌是肝硬化常见并发症。根据阅读国内外文献发现，在肝硬化的治疗过程中，肠道菌群的改变与其疾病和并发症的发生发展有着密切关系，对于维持肠道菌群处于正常的平衡之中，是保证机体健康的重要环节，近年来，以肠道微生物群作为靶点，粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）在肝硬化治疗中的应用均取得了一定的进展。中医药在治疗肝硬化肠道菌群失调也有着重要的作用，现就中医药和粪菌移植（FMT）在肝硬化中的应用研究情况进行综述。

关键词：肝硬化；粪菌移植；肠肝轴；中医药

中图分类号：R657.3+1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）07-0079-06

目前，肝硬化成为全球健康的主要负担之一，据统计，全球每年约有200万人死于肝硬化及其并发症，肝硬化被列为世界上第11位最常见的死亡原因［1］。导致肝硬化的病因主要包括病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪肝、免疫疾病、肝吸虫病或化学毒物等因素。酒精和非酒精性脂肪性肝病相关性肝硬化的发病率较乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒引起的肝硬化正在迅速增加［2］，对于病毒性肝炎引起的肝硬化主要通过治疗慢性肝脏炎症来预防肝硬化，并建议通过胃肠病学者以及专业医生在早期阶段参与患者的治疗，并协助制定适当的治疗计划，例如乙型或丙型肝炎所致肝硬化的抗病毒治疗、自身免疫性肝炎的免疫抑制、酒精性肝硬化患者建议戒酒等［3］。在肝硬化的进展过程中对于各种并发症的发生发展导致了疾病预后差、治疗难度大等问题，近年来，肠道菌群移植治疗肝硬化的治疗成为热门的临床研究方向，具有安全性及高效性的治疗特点，对于胃肠道生态具有良好的调节作用。而中医药对于肠道菌群失调引起的肝硬化临床症状的治疗中体现多样性、灵活性，在临床运用取得了较好的疗效。

1 肝硬化与肠道菌群

1.1 正常肠道菌群的组成与作用 肠道菌群是指生活在肠道中并与宿主共生的微生物。包括细菌、病毒和真菌等其中涉及数万亿种微生物形成复杂的肠道微生物生态系统［4］。这些微生物约占人体内的细胞的50%以上，影响人体免疫调节、新陈代谢、营养输送等［5］。Frank DN等研究表明人类肠道微生物群由约超过35000种细菌组成［6］。其菌群类型主要包括厚壁菌、拟杆菌、放线菌和变形杆菌四大类［7］，厚壁菌和拟杆菌被认为对于人类肠道菌群更具有重要意义［8］；厚壁菌门由多数为革兰氏阳性菌，表现为球状或者杆状，厚壁菌门下最大的菌属是梭菌，属于厌氧菌群，能产生芽孢，具有较强的抵抗能力，其活性范围有保护性菌（如C.scindens，IV-XIVa属）和致病性菌（如艰难梭菌，产气荚膜梭菌）。具有致病性的球菌类有链球菌、葡萄球菌等［9］。拟杆菌属于革兰性阴性菌，对分解食物和产生人体所需的营养能量具有重要作用。通过表达糖基转移酶、糖苷水解酶和多糖裂解酶等多种酶来参与碳水化合物的代谢［10］，研究表明，尽管在成人时期拟杆菌在人体肠道中保持相对稳定，但随着年龄的增长其菌群数量也会随之减少［11］。在健康个体中，变形菌门虽然仅占胃肠道细菌的一小部分，但在胃肠道疾病患者中，变形菌门通常占较高比例［12］。放线菌门遍存在于土壤、人体口腔、咽部、消化系统等，目前，共鉴定出47种放线菌物种，其中25种存在于人类微生物群中［13］，其中双歧杆菌属在临床治疗消化系统疾病具有重要作用。正常的肠道微生物群在宿主营养代谢、药物代谢、维持肠道黏膜屏障的结构完整性、免疫调节等方面发挥特定的功能。

1.2 肝硬化患者肠道菌群的变化特点 据研究表明，肝硬化患者肠道菌群的改变主要表现为拟杆菌属、瘤胃球菌属、毛螺旋菌属、双歧杆菌属、肠球菌属、肠杆菌属、韦荣氏球菌属、链球菌属等菌群在肠道中的比例失衡［14］。常见的并发症肝性脑病（HE）、自发性细菌性腹膜炎（SBP）和静脉曲张出血等病情进展，主要由肠道细菌或其代谢产物从肠腔渗出后进入靶向器官。肠道和肝脏之间的相互作用有着密切的关系，肠道所吸收的营养物质、代谢产物等可通过门静脉进入肝脏，肝脏中的胆汁酸及其他活性成分通过胆囊分泌至肠道，在此过程中，肠道代谢产物可通过门静脉再次吸收回流至肝脏，两者形成双向通道。肝硬化的发展与炎症因子的升高密不可分，当细菌易位时，肠道细菌微生物产生释放的病原体相关分子模式（PAMP）和/或损伤相关分子模式（DAMP）刺激宿主免疫细胞，激活Toll样受体（TLR）［15］，细胞内毒素通过TLR4介导NF-κB并诱导其活化，促细胞炎症因子释放，进而损伤肝脏［16］。胆汁酸和肠道菌群之间是否处于平衡状态对于机体稳态来说具有重要的意义，若该动态不能平衡，可诱发肝脏炎症。当肝硬化患者肠道菌群失调时，胆汁酸作为信号分子通过细胞色素P450介导的胆固醇氧化在肝细胞中合成，胆固醇氧化有经典途径和旁路途径两种，在相关酶的作用下产生初级胆汁酸：胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），初级胆酸经辅酶的作用与甘氨酸或牛磺酸结合，然后通过胆盐输出泵（BSEP）分泌到胆汁中。进入肠道后形成肠肝循环，来自肠道细菌的微生物酶将CA和CDCA通过胆汁盐水解酶（BSH）和7α-脱羟基细菌的作用下，形成次级胆汁酸（DCA和LCA）［17］；而肠道菌群的失调导致次级胆汁酸的生成增加，肠道的重吸收增加，胆汁酸回流至肝脏；继而肝脏FXR下调，导致几种主要胆汁酸转运蛋白（尤其是BSEP）受到抑制，肝内胆汁酸积累增加，肝细胞受到损伤，加剧肝硬化患者病情的进展［18］。

2 粪菌移植与肝硬化

2.1 粪菌移植的概念 目前，对于调节肠道菌群最直接的干预方式是粪菌移植（FMT），粪菌移植是将健康捐赠者的粪便放入另一个患者肠道中的过程，将筛选出的供体菌群以胶囊或粪菌液的形式移植给受体，与其他形式的器官移植不同，粪菌移植FMT发生免疫排斥反应的概率较低，对于恢复受体肠道微生物群的丰富度的过程更具有安全性［19］。在制备粪菌胶囊和菌液后通过上消化道途径（上鼻胃管、鼻空肠营养管、内镜和胶囊）和下消化道途径（灌肠、结肠镜检查），目前认为鼻空肠给药是相对安全的，并且患者对于异体移植的肠道菌群耐受性更良好［20］。已有许多研究证实粪菌移植（FMT）通过影响多种轴（肠-皮肤轴、肠-肝轴和肠-脑轴）与远处器官进行交流改善人体内分泌系统和免疫系统［21］，帮助宿主恢复代谢所需的短链脂肪酸、抗菌肽、细菌素和胆汁酸。肝硬化患者随着病情的变化，肠道菌群紊乱也随之进展，通过FMT治疗肝硬化及其并发症已成为目前国内外临床研究的热点。

2.2 粪菌移植在肝硬化中的临床研究 目前，大量临床观察及动物实验探索了FTM对肝硬化的疗效。Ｂajaj等［22］开展的一项小型开放随机临床试验中，将20 例反复发作肝硬化肝性脑病患者随机分为实验组（给予5d的广谱抗生素预处理，并取自同一供体粪菌液的进行单次FMT灌肠）和对照组（常规标准治疗：未接受FMT），经150天的观察发现进行FMT的肝硬化的患者肝性脑病发病率更低，胃肠道中有益菌属（乳酸杆菌科和双歧杆菌）增加，提高认知能力［23］。Hassouneh等［24］通过随机双盲临床试验，研究FMT对酒精性肝硬化患者酒精依赖度。与使用安慰剂的对照组相比，FMT组的血清IL-6和LPS结合蛋白减少，瘤胃球菌属的丰度增加，肠道菌群的代谢变化可使接受FMT治疗患者对酒精渴望减少，社会心理生活质量和认知功能得到较大改善。Wang等［25］建立HE大鼠模型研究发现接受FMT治疗的HE大鼠的认知功能得到改善，通过改变炎症因子（TLR4、TLR9）的表达，减少肝脏的炎症和损伤，此外，FTM还可以逆转紧密连接蛋白的丢失，改变肠道的通透性。由于肝硬化患者在治疗过程中，长期使用抗生素导致多重耐药及真菌感染的诊断也随之增加。Bajaj等［26］通过研究胶囊给药和灌肠FMT对肝硬化患者粪便样本中抗生素耐药基因的影响，结果表明，在这项研究中即使进行FMT的肝硬化患者尽管给药途径和干预前抗生素存在差异，但两种干预方式均能降低抗生素（例如β-内酰胺酶和万古霉素）的耐药性，纠正肠道微生态环境，改善患者肝硬化患者的生存质量。艰难梭菌感染（clostridioides difficile infection，CDI）是肝硬化患者感染性腹泻的主要原因，Kao等［27］通过随机分配将116名CDI患者分为胶囊组和结肠镜组进行FMT，经单次治疗后检测，2组有50.52%患者没有复发艰难梭菌感染，率差异为0%，对患者生存质量（SF-36）调查发现其生理角色和情感角色均有显着改善。Kao等还发现口服胶囊FMT在预防12周内复发性艰难梭菌感染感染方面并不逊色于结肠镜检查。口服胶囊可能是治疗复发艰难梭菌感染更有效的方法。在肝硬化失代偿期中，患者的肝功能持续下降，门静脉压力升高，引起食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化给患者严重的并发症。目前，经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是一种治疗肝硬化门脉高压症的有效方法。但TIPS术可导致的并发症包括肝性脑病、腹部出血、非手术感染和心力衰竭等。HE的高发病率和治疗效果差成为TIPS临床应用的主要限制因素。Lijun等［28］通过对2例乙肝肝硬化患者在TIPS术后出现2～3级HE复发患者分别接受3次FMT治疗，结果发现移植后患者肠道菌群变化明显，血氨数值降低，肝性脑病发病率下降，Child-Pugh评分下降，改善肝硬化患者的生活质量。

3 中医药与肠道菌群

中医药在中国临床上的应用已有数千年历史，通过辨证论治的思想理论对中药加减化裁，以达到调节气血阴阳，对机体功能紊乱等临床疾病的防治有显著作用。中药活性成分特点复杂且多样，目前，肠道菌群的调节和肠道屏障的修复可能是大多数中药发挥作用和治疗疾病的重要靶点。

3.1 单味药治疗肠道菌群失调 许多研究证明，中药可调节肠道黏膜微循环，改变肠黏膜上皮细胞的数量及分泌能力，修复肠黏膜完整性，通过选择性抑制或促进不同类型肠道微生物的生长来调节菌群的结构和代谢功能，肠道菌群会代谢中药，增加药物疗效或降低毒性［29］。人参当中的人参皂苷根据皂苷元结构的不同可分为原人参二醇型、原人参三醇型、齐墩果烷型，其中原人参二醇型皂苷（人参皂苷Rb1、Rb2、Rc等）经肠道菌群代谢后产生的化合物K和人参皂苷Rh2具有抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗过敏和神经保护的作用［30］。Zhou等［31］通过用C57BL/6小鼠建立环磷酰胺（CTX）诱导的免疫抑制模型，该研究结果表明人参皂苷，尤其是多糖和人参皂苷（AGP_AGG组）联合使用通过逆转脾脏和外周血中的淋巴细胞亚群比例，以及刺激小肠中的 CD4+T细胞和IgA分泌细胞，来调节肠道免疫和保护肠道屏障，增加有益黏膜的相关菌群如梭状芽孢杆菌、双歧杆菌，同时减少了有害细菌大肠杆菌志贺菌和胃肠球菌科等。现代药理研究表明，黄芪富含多种活性成分，如黄酮类、多糖和生物碱，可以通过平衡菌群来促进中药有效成分的降解，从而提高药物吸收率［32］，黄芪多糖可减少促炎因子如白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α的表达，并且增加肠道中的乳酸杆菌和双歧杆菌的产生，减少伤寒沙门氏菌的数量，从而减少炎症反应的发生［33］，改善患者的生存状态。Liu等［34］通过对酒精性肝病大鼠灌胃黄芪多糖和沙棘多糖，结果显示给药组大鼠的血清AST、ALT、TC和TG的指标低于模型组，减少肝功能损伤和调节脂质代谢，其机制可能与治疗组经多糖的干预后，厚壁菌门（fimicutes）和拟杆菌门（bacterodietesis）在肠道中的丰富度减少，F/B明显下降，减少肝脏的炎症反应。Diling等［35］通过研究猴头菇中真菌免疫调节蛋白（HEP3）对环磷酰胺诱导免疫抑制小鼠肠道菌群的影响，实验数据表明经HEP3治疗后，放线菌门（actinobacteria）、拟杆菌门（bacteroidetes）和变形菌门（proteobacteria）的丰富度发生改变且与正常对照组接近（P>0.05），因此，HEP3能够平衡肠道微生物群的代谢活性，维持免疫功能。Luo等［36］通过观察经FMT是否能将决明子（CS）的药理作用转移到喂食高脂饮食的小鼠，结果表明为了各FMT组TC、FFA和LDL-C均有不同程度的降低，血清 LPS 水平降低、紧密连接蛋白（occludin）和ZO-1 mRNA的相对表达上调、肠道微生物多样性增加，HFD引起的肠道菌群变化基本恢复。Tan等［37］使用丹参及三萜类化合物对四氯化碳诱导大鼠肝纤维化的研究发现，丹参可调节肠道菌群多样性，降低转氨酶及TBIL等血清纤维因子指标，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）下调、LysoPE和LysoPC减少、减少巨噬细胞的趋化、粘附、生长和促炎的激活过程，肝巨噬细胞激活被抑制，对抗肝纤维化有着重要作用。Fu等［38］研究表明连翘脂苷A作为天然保肝剂。可减弱CCl4诱导的小鼠肝纤维化，改善肠道菌群生态，连翘脂苷A可以降低乳酸杆菌和黏液螺旋菌的丰度，增加普雷沃氏菌（prevotellaceae），瘤胃球菌（ruminococcus）和拟杆菌（bacteroides）丰度。并且，连翘脂苷A增加了紧密连接蛋白（claudin-1、ZO-1和occludin）的表达，增加了短链脂肪酸（SCFAs）的产生，降低了血清中LPS、MIP-1α和TNF-α的水平，调节胆汁酸的代谢，从而有效预防了肝脏炎症和纤维化维持肠道屏障功能。

3.2 复方治疗肠道菌群失调 刘江凯等［39］用解毒化瘀通腑方治疗乙型肝炎肝硬化肝胆湿热证患者，4周后检测患者肝功能、内毒素、炎症因子，免疫功能及肠道菌群的变化。结果表明解毒化瘀通腑方可通过减少有关致病菌门（拟杆菌门、梭菌门等），增加有益菌的丰度（厚壁菌门、乳杆菌属、双歧杆菌属）来调节肠道菌群生态环境，进而改善肝硬化患者免疫功能，改善肝损伤的程度。陈斌等［40］基于肝病实脾法的理论，以逍遥散其健脾、养血、柔肝之功来治疗肝纤维化小鼠，经实验研究表明，逍遥散能够恢复肠道菌群的正常结构，降低内毒素，降低门静脉压，肝胶原纤维面积减少，改善肝纤维化。Wenlin等［41］通过将59例乙肝肝纤维化患者为研究对象，随机分为恩替卡韦治疗的对照组和加用正肝化瘀方治疗组，在治疗24周后从每个样本中取得粪便样本，经检测后与对照组相比，中药组肠道菌群的多样性增加，有益菌如真杆菌科（eubacteriaceae）、乳酸菌属（lactococcus）增加、一些潜在的致病菌群包括梭杆菌科、丹毒丝菌科、氨基酸球菌减少，对于SCFA在维持肠道PH稳定性和免疫调节方面具有重要作用，提高患者生存质量。苏春芝等［42］研究发现肝硬化合并便秘患者服用化浊解毒清肠方治疗后，双歧杆菌、肠球菌较治疗前数量增加、酵母菌数量的减少，并且血浆内毒素、血浆二胺氧化酶的水平降低，从而促进肝硬化肠道蠕动，改善便秘症状。沈灵娜等［43］用健脾益气柔肝方治疗不同肝功能分级的乙肝肝硬化患者。将纳入标准的3组乙肝肝硬化Child-Pugh A级、B级、C级患者各30例，均接受常规西医对症治疗+健脾益气柔肝方，经治疗4 W后发现，3组的双歧杆菌丰度较前升高，肠球菌及肠杆菌数量下降，并且AST、ALT、TBIL水平均较治疗前降低，研究证实健脾益气柔肝方可调节肝硬化患者肠道菌群紊乱状况，调节人体新陈代谢平衡，提高临床疗效。姚金侠等［44］将纳入68例乙型肝炎肝硬化腹水患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在对照组常规西医治疗的基础上，加以益气消鼓汤口服合利水贴外用治疗。经8周的观察发现，梭菌、肠球菌、肠杆菌等致病菌属减少，双歧杆菌、乳杆菌有益菌数量较治疗前升高，改善内毒学血症、降低炎性因子DAO水平、抑制肝星状细胞激活，从而延缓肝硬化患者疾病的发展。

4 小结

人类的生存与微生物群息息相关，影响宿主的各种生理功能。肠道和肝脏之间的密切相互作用可能是肝脏疾病发病机制的一个非常重要的因素。此外，越来越多的证据表明，FMT是一种重建肠道微生态平衡的新方法，目前，FMT已逐渐被应用于治疗肝硬化及相关疾病的方式之一。然而，由于FMT治疗过程价格昂贵、供体筛选及样本质量的把控问题尚未被广泛接受。而中医药在治疗肝硬化肠道菌群失常患者时通过整体综合辨证，多层次、多靶点的调节，体现其疗效全面、效果明显、副反应小的独特优势。

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