原发性肾上腺皮质功能减退症1例并文献复习

杨小婷 胡菊萍

[摘要] 原发性肾上腺皮质功能减退症又称为艾迪森病（Addison病），是内分泌系统的罕见病，临床表现多样且缺乏特异性，因此极易出现误诊漏诊。在取得患者知情同意的情况下，就笔者医院收治的1例Addison病进行学习，并回顾相关文献，提高临床工作者对该病的认识，提高患者生活质量，避免出现肾上腺危象等严重危及生命的情况。

[关键词] 原发性肾上腺皮质功能减退症；Addison病；误诊漏诊；糖皮质激素

[中图分类号] R586.1    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.031

原发性肾上腺皮质功能减退症（primary adrenal insufficiency，PAI）又称为Addison病，为内分泌科罕见病，主要表现为糖皮质激素伴或不伴盐皮质激素、性激素不足，临床表现缺乏特异性。如果不提高对该病的认识，极易出现误诊漏诊，甚至危及生命，因此临床工作者需加强对该病的临床表现及诊断、治疗相关知识的学习，改善疾病预后，提高患者生活质量。其次，该疾病在国内多由于结核感染引起，而本例患者考虑自身免疫性肾上腺炎可能性大，也为临床工作者在寻找病因上提供一种新的诊疗思路。

1  临床资料

男性患者，53岁。因“全身皮肤色素沉着半年”于2023年5月31日入院。患者半年前无明显诱因出现全身皮肤色素沉着，以头面部、四肢、手掌、脚掌皮肤色素沉着为明显，并伴有乏力、纳差不适，无腹痛、腹泻等不适。发病来食欲减退，体质量减轻5kg，体力一般，精神较好，睡眠、大小便正常。既往无特殊病史。查体：体温：36.3℃；脉搏：87次/分，规则；呼吸：20次/分，规则；血压：108/81mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神清，浅表淋巴结未肿大，全身皮肤色素沉着，以头面部、四肢、手掌、脚掌皮肤色素沉着为明显，心肺腹及神经系统查体无明显异常。辅助检查：三大常规、肝肾功能、凝血功能、血糖、血清C肽、血清胰岛素、性激素、尿蛋白+微量白蛋白+肌酐、心肌酶谱均未见明显异常。电解质：钾3.9mmol/L（参考值3.5～5.5mmol/L），钠134.0mmol/L（参考值135～145mmol/L），氯106.0mmol/L（参考值95～110mmol/L），镁0.68mmol/L（参考值0.7～ 1.1mmol/L）。尿电解质：尿钾：42.8mmol/L（参考值51～102mmol/L），尿氯138.6mmol/d（参考值280～ 420mmol/d），尿钠：163.8mmol/L（参考值130～ 220mmol/L），24h尿量1400.0ml。血脂：高密度脂蛋白胆固醇0.92mmol/L（参考值1.16～1.42mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇3.01mmol/L（参考值<3.12mmol/L）。超敏心肌梗死3项：肌红蛋白83.6ng/ml（参考值0～60ng/ml），超敏肌钙蛋白I 0.004ng/ml（参考值0～0.01ng/ml）。自身免疫性疾病检测：除了抗ScL-70抗体和抗着丝点蛋白B抗体弱阳性（+-），其余抗dsDNA抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗nRNP/Sm、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗Ro-52抗体、抗Jo-1抗体均为阴性。甲功免疫5项：游离三碘甲腺原氨酸（free 3，5，3 triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）均正常，抗甲状腺过氧化物酶抗体（hyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）2000IU/ml（参考值1.0～16.0IU/ml），抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TG-Ab）1006.0IU/ml（参考值5～100IU/ml）。皮质醇：8am 22.10ng/ml，4pm 18.8ng/ml，0am 19.5ng/ml（参考值8：00-10：00为57.2～194.2ng/ml；16：00-18：00为20.2～131.0ng/ml）。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）：8am 621.0pg/ml，4pm 281.0pg/ml，上午0 270.0pg/ml（参考值7.2～63.3pg/ml）。立位肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin- aldosterone system，iRASS）：肾素237μIU/ml（参考值4.2～45.6μIU/ml），醛固酮正常。卧位iRASS：肾素81.3μIU/ml（参考值3.11～ 41.2μIU/ml），醛固酮正常。结核感染T细胞检测：阴性。心电图：未见异常。心脏彩超：升主动脉增宽；主动脉瓣钙化并少-中量反流；二尖瓣瓣环钙化。垂体MRI：未见明显异常，见图1和图2。胸部CT：双侧胸膜增厚；双肺上叶结节，建议定期复查，见图3。主动脉、冠状动脉硬化。肾上腺CT平扫+增强：双侧肾上腺增粗并多发结节，考虑腺瘤可能，左右较大分别约2.7cm×1.5cm、1.4cm×1.3cm，部分病灶平扫密度不均匀，增强扫描不均匀强化，延迟期病灶强化减退，见图4。无痛胃镜：慢性非萎缩性胃炎伴糜烂。明确诊断：①艾迪生病（Addison病）；②肾上腺无功能腺瘤；③慢性胃炎。入院后予以补充糖皮质激素、护胃等治疗后，患者症状好转后出院。

2  讨论

PAI多由于自身免疫性肾上腺炎、结核感染、肾上腺转移癌等原因导致双侧肾上腺破坏引起皮质功能减退的疾病[1]。在国外自身免疫性肾上腺炎为首要原因，而在国内多由于结核感染导致该疾病，自身免疫性肾上腺炎在我国仍然少见。本例患者查结核感染T细胞检测为阴性，肺部CT提示既往无肺结核感染，肾上腺CT提示无占位性病变，垂体MRI无异常，自身免疫性疾病检测中抗ScL-70抗体弱阳性、抗着丝点蛋白B抗体弱阳性，甲状腺抗体中TPO-Ab 2000IU/ml，TG-Ab 1006.0IU/ml，考虑自身免疫性肾上腺炎可能性大。目前接近一半的PAI患者血清中抗肾上腺抗体为阳性，因此可以通过检测抗肾上腺抗体来辅助明确诊断[2]。但笔者医院检验科未开展该项检查，因此未检测。而对于儿童来说，遗传为主要因素，先天性肾上腺皮质发育不良为常见原因。

抗肿瘤药物，免疫检查点抑制剂如程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂以及酪氨酸激酶抑制剂都有可能引起PAI[3-4]。因此，在查明PAI病因时，尤其是在国内，不应该局限于结核感染，应该结合患者的年龄、既往病史等综合判断，本文就1例PAI患者的病因、诊断与治疗展开讨论，加深大家对PAI的认识，帮助临床工作者开拓思维。

PAI为罕见的内分泌代谢疾病，其患病率为1.0/万～1.4/万，年发病率仅为百万分之四[5]。主要表现为肾上腺皮质功能减退伴或不伴性激素分泌减少[6]。临床表现主要为体重减轻、疲乏无力、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，可有嗜盐、头晕眼花、皮肤干燥、发痒等情况，伴有皮肤色素沉着、发热、脱水、体位性低血压、性征异常等体征，实验室检查可出现电解质和酸碱平衡紊乱如低钠血症、高钾血症、尿钠增高、代谢性酸中毒，也可出现低血糖、贫血、血肌酐升高等[7]。本例患者因“全身皮肤色素沉着半年”首诊于内分泌科，伴有乏力、纳差不适、食欲减退，体质量减轻5kg，入院时血压正常，实验室检查仅提示低钠血症，血糖、血钾、血常规等指标均正常，在诊断过程中，可见患者全身皮肤色素沉着，以头面部、四肢、手掌、脚掌皮肤色素沉着为明显，而大多数PAI患者都会出现皮肤色素沉着的症状，通常出现在裸露的肌肤、乳晕、瘢痕以及牙龈、舌头和面颊的黏膜上，这是该病的一个特征性改变，因此需要高度关注[8]。同时完善垂体MRI、肾上腺CT，皮质醇和ACTH水平检查，该例患者垂体无异常，皮质醇明显低于参考值，而ACTH大于正常值上限的2倍，故可排除继发性原因引起的皮质醇功能减退，明确PAI的诊断。

PAI的临床表现缺乏明显的特征，而且其作为内分泌罕见疾病，经常会被误诊或漏诊。多数患者有恶心、呕吐、食欲下降、体重减轻等消化道表现，因此长期就诊于消化内科。曾有研究报道PAI患者被误诊为慢性胃十二指肠球炎[9]。予以护胃治疗后仍感恶心、呕吐，后询问患者既往有肺结核的病史，入院检查提示低血压，低钠高钾血症，ACTH正常，皮质醇低，予以激素替代治疗后好转出院。PAI如果不能够及时诊治，长期下来会影响患者的生活质量，更有甚者会引起肾上腺危象，严重时可危及生命。曾报道有1例患者因“反复休克、急性肝肾损伤”多次就诊于医院，先后被误诊为中毒性菌痢、中毒性肝肾损伤、感染性休克、急性肾功能不全[10]。

PAI患者因为盐皮质激素不足，导致肾小管重吸收钠不足，机体失钠失水，导致低血压，而有效的循环血量严重不足时可引起急性的肝肾损伤。该例患者有皮肤色素沉着，但被临床工作者忽视了这一关键体征，从而导致误诊漏诊。作为临床工作者，应该关注查体，包括患者是否有皮肤色素沉着，同时结合患者的既往病史，实验室检查，以及肾上腺CT等来综合判断，加强对该疾病的认识，避免延误病情。

需要注意的是，皮肤色素沉着症状应与慢性肝病、糙皮病、硬化病、黑棘皮病、血色病、慢性金属中毒等所致的皮肤色素沉着症鉴别[11]。其中慢性肝病、糙皮病、血色病、慢性金属中毒均可通过实验室检查及是否有伴随症状相鉴别，如慢性肝病面色晦暗，肝功能异常，糙皮病缺乏维生素B3，血色病的血清铁和血清铁蛋白明显升高，慢性金属中毒的肝肾功能异常，同时会伴随神经系统病变。而硬皮病主要表现为皮肤和内脏的硬化，肺部CT可出现肺纤维化，黑棘皮病的皮肤可见许多乳头状赘生物，病检提示乳头瘤样增生，可合并腹部恶性肿瘤。本例患者三大常规、肝肾功能均正常，皮肤未见乳头状突起，肺部CT未见肺纤维化，故可暂时排除以上疾病。但对皮肤色素沉着的患者，在诊治过程中也可进一步完善维生素、血清铁及铁蛋白、腹部B超或CT等检查来帮助鉴别诊断。

对于PAI的治疗，临床工作者也应该引起重视，加强学习。本例患者服用糖皮质激素替代治疗，症状好转后出院。1个月后随访，患者全身皮肤色素沉着变浅，尤其是头面部、四肢、手掌及脚掌色素沉着均较前变浅，没有明显的乏力、纳差，食欲也较前恢复，体质量增加了2kg，总体病情较前好转。PAI主要采用激素替代治疗。现在常用的糖皮质激素有氢化可的松、醋酸可的松、泼尼松龙。首选氢化可的松，最佳使用方法是模拟激素昼夜分布规律，在早晨醒来后，每次摄入20mg氢化可的松，下午2～3时摄入10mg氢化可的松[2]。PAI如果合并结核或者真菌感染，需要同时予以抗结核或抗真菌感染。当患者出现体位性低血压时，可加用盐皮质激素如9a-氟氢可的松。当患者出现应激情况如妊娠、感染、手术或者创伤时，需要加大糖皮质激素用量。在判断激素替代治疗是否有效时，需要根据患者的临床表现来评估，而不是单纯以促肾上腺皮质激素和皮质醇恢复正常为标准，不然患者往往会因为服药剂量过大而出现医源性库欣综合征[6]。对于该病患者，临床工作者也应长期监测随访，随时根据患者情况而调整药量。

综上所述，虽然PAI为罕见病且临床表现缺乏特异性，但当患者出现皮肤色素沉着，并且伴有不明原因的低血压，低钠高钾血症及恶心、呕吐、体质量减轻等消化系统症状时，临床工作者可以合理怀疑PAI并完善相关检查以明确诊断。而对于该病的病因，在国内不应该局限于结核感染，也有可能是自身免疫性肾上腺炎。只有不断提高对该病的认识，才能改善疾病预后，避免出现误诊漏诊延误病情，甚至发生肾上腺危象等危及生命的情况。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] BETTERLE C， PRESOTTO F， FURMANIAk J. Epidemiology， pathogenesis， and diagnosis of Addisons disease in adults [J]. Endocrinol Invest， 2019， 42（12）： 1407–1433.

[2] 刘亚峰， 司英奎， 陈雪， 等. 原发性肾上腺皮质功能减退的研究进展[J]. 中国中医药现代远程教育， 2011， 9（24）： 124–127.

[3] SHALIT A， SARANTIS P， KOUSTAS E， et al. Predictive biomarkers for immune-related endocrinopathies following immune checkpoint inhibitors treatment [J]. Cancers， 2023， 15（2）： 375.

[4] 王迪， 魏菊华， 郑伊妮， 等. PD-1抑制剂导致原发性肾上腺皮质功能减退症的药学监护[J]. 中国临床药学杂志， 2022， 31（6）： 466–468.

[5] BARTHEL A， BENKER G， BERENS K， et al. An update on Addisons disease [J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes， 2019， 127（2-03）： 165–175.

[6] BORNSTEIN S R， ALLOLIO B， ARLT W， et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency： An endocrine society clinical practice guideline [J]. J Clin Endocrinol Metab， 2016， 101（2）： 364–389.

[7] 李嫔. 原发性肾上腺皮质功能减退临床诊断[J]. 中国实用儿科杂志， 2016， 31（6）： 414–418.

[8] 任毅， 张瑾， 向晨昱， 等. 原发性慢性肾上腺皮质功能减退症15例临床特点分析和诊治体会[J]. 黑龙江医药， 2018， 31（4）： 746–749.

[9] 程多智， 张海燕， 谭莹. 原发性肾上腺皮质功能减退伴慢性胃十二指肠球炎一例误诊[J]. 临床误诊误治， 2011， 24（2）： 29.

[10] 方年富， 余小燕. 以反复休克和急性肝肾损伤为主要表现的原发性肾上腺皮质功能减退症一例分析[J]. 中国全科医学， 2013， 16（10）： 941–942.

[11] 於丽红， 田艳君. 原发性慢性肾上腺皮质功能减退症误诊1例[J]. 临床荟萃， 2003（13）： 728.

（收稿日期：2023–11–15）

（修回日期：2024–03–03）