罗沙司他与重组人促红细胞生成素治疗慢性肾脏病5期贫血效果对比

涂强 汤小飞 余效辉

*基金项目：景德镇市科技计划项目（20212SFZC011）

【摘要】 目的：观察并比较罗沙司他与重组人促红细胞生成素（rHuEPO）对慢性肾脏病（CKD）5期贫血患者的治疗效果。方法：回顾性选取2021年7月—2022年8月于景德镇市第三人民医院治疗的CKD5期贫血患者60例的临床资料，根据用药方案不同分为罗沙司他组和rHuEPO组，各30例。比较两组临床疗效、血常规、铁代谢情况、炎症指标及不良反应发生率。结果：罗沙司他组治疗总有效率显著高于rHuEPO组（P<0.05）。治疗后，两组红细胞压积（Hct）、血红蛋白（Hb）、血清铁（Fe）较治疗前均升高，且罗沙司他组上述指标均高于rHuEPO组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前后转铁蛋白饱和度（TSAT）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清铁蛋白（SF）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）及肿瘤坏死因子（TNF-α）水平较治疗前均明显下降，且罗沙司他组更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察期间罗沙司他组不良反应总发生率与rHuEPO组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：对于慢性肾脏病5期贫血患者，罗沙司他可显著提高其血红蛋白水平，调节患者铁代谢，减轻炎症反应，降低不良反应率，改善CKD5期贫血的效果显著高于rHuEPO。

【关键词】 罗沙司他 重组人促红细胞生成素 慢性肾脏病 贫血

Comparison of Efficacy of Roxadustat and Recombinant Human Erythropoietin in the Treatment of Anemia of Stage 5 Chronic Kidney Disease/TU Qiang， TANG Xiaofei， YU Xiaohui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： -125

[Abstract] Objective： To observe and compare the therapeutic effects of Roxadustat and Recombinant Human Erythropoietin （rHuEPO） in patients with anemia of stage 5 chronic kidney disease （CKD）. Method： Clinical data of 60 patients with anemia of stage 5 CKD treated in the Third People's Hospital of Jingdezhen from July 2021 to August 2022 were selected and divided into Roxadustat group and rHuEPO group according to different medication regimen， with 30 cases in each group. Clinical efficacy， blood routine， iron metabolism， levels of inflammatory factors and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of treatment in the Roxadustat group was significantly higher than that in the rHuEPO group （P<0.05）. After treatment， hematocrit （Hct）， hemoglobin （Hb） and serum Fe in both groups were increased compared to before treatment， and all above indexes in Roxadustat group were higher than those in another group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in transferrin saturation （TSAT） between the two groups before and after treatment （P>0.05）. After treatment， the levels of serum ferritin （SF）， C reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） in two groups were significantly lower compared with before treatment， and these were lower in Roxadustat group， the differences were statistically significant （P<0.05）. During the observation period， the overall incidence of adverse reactions in Roxadustat group was slightly lower than that in rHuEPO group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： For patients with anemia of stage 5 chronic kidney disease， Roxadustat can significantly improve the level of hemoglobin， regulate iron metabolism， reduce inflammatory response， reduce adverse reaction rate， and the effect of improving anemia of stage 5 CKD is significantly higher than that of rHuEPO.

[Key words] Roxadustat Recombinant Human Erythropoietin Chronic kidney disease Anaemia

First-author's address： Department of Nephrology， the Third People's Hospital of Jingdezhen， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.028

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在近年来已逐渐成为对人类健康具有严重威胁的全球性卫生问题，疾病知晓率低、患病率高、治疗费用高且具有高致残率[1]。贫血是CKD患者较为常见一种并发症，且随着病情进展、肾功能逐渐下降，患者贫血的发生率随之升高，贫血症状也会更为严重，研究显示，慢性肾脏病患者贫血并发率从CKD1期的8.4%～22.4%到CKD5期可高达53.4%～98.3%[2-3]。对于CKD5期患者贫血发生率极高，导致其预后及生活质量不理想，及时进行临床干预改善肾性贫血对提高患者生活质量、减轻患者家庭经济压力及提高全民健康指数具有重要意义[4]。既往临床对于CKD合并贫血患者常用治疗方式是以给予铁剂及外源性的重组人促红细胞生成素（rHuEPO）为主，有一定治疗效果，但存在EPO抵抗、过敏感染风险高及增加心脑血管疾病风险等弊端，总体疗效并不理想[5]。罗沙司他是近几年新上市的治疗肾性贫血的药物，国内外均有临床试验证实其治疗的有效性和安全性[6-7]。本研究旨在对比分析rHuEPO与罗沙司他应用于CKD5期贫血患者中的疗效，以期为临床实践中用药方案的制订提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取80例2021年7月—2022年8月景德镇市第三人民医院收治的慢性肾脏病5期贫血患者资料进行研究，纳入标准：（1）年龄18岁及以上，进行血液透析治疗≥3个月；（2）参考相关指南倡议的诊断及分期标准确诊处于CKD5期[8]；（3）贫血诊断标准：男血红蛋白（Hb）<130 g/L，非妊娠女性Hb<120 g /L[9]；（4）既往未用红细胞生成刺激剂（ESAS）等药物治疗过。排除标准：（1）患有其他严重脏器疾病、恶性肿瘤及急性心脑血管疾病；（2）自身血液系统疾病、急性失血严重感染等导致的非肾性贫血；（3）对研究药物过敏。根据不同用药方案分为罗沙司他组和rHuEPO组，各40例。本研究经景德镇市第三人民医院医学伦理委员会审批。

1.2 方法

罗沙司他组：罗沙司他胶囊[生产厂家：珐博进（中国）医药技术开发有限公司，批准文号：国药准字H20180024、国药准字H20180023，规格：50 mg、20 mg]口服治疗。根据患者体重确定罗沙司他起始用量：体重<60 kg（100 mg/次），体重≥60 kg（120 mg/次），用药频率均3次/周。每4周进行1次Hb水平检测，并根据检测结果实时调整用药剂量。rHuEPO组：皮下注射给予重组人促红素注射液（CHO细胞）（生产厂家：哈药集团生物工程有限公司，批准文号：国药准字S20133010，规格：5 000 IU/支），每周用药剂量100～150 IU/kg，分3次注射。两组均持续干预8周，Hb靶目标值：100～120 g/L。对转铁蛋白饱和度（TSAT）在20%及以下，铁蛋白（SF）水平在100 μg/L及以下患者给予静脉铁剂治疗；TSAT>20%，SF>100 μg/L但不足500 μg/L患者根据病情及Hb水平情况决定是否给予铁剂治疗；SF水平在500 μg/L及以上患者则不进行铁剂补充。铁代谢靶目标值：维持SF 200～500 μg/L，TSAT 20%～50%。

1.3 观察指标及判定标准

（1）临床疗效：显效即临床贫血症状显著改善，Hb水平达标或升高30 g/L以上；有效即临床症状有所减轻，Hb水平升高15～30 g/L但未达标；临床症状无改善、Hb水平未达标或升高不足15 g/L甚至降低则为无效[10]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）血常规：分别于治疗前后通过血液分析仪对两组血红蛋白（Hb）、红细胞压积（Hct）水平进行检测。（3）铁代谢指标：分别于干预前及干预8周后通过全自动生化分析仪对两组患者SF、血清铁（Fe）及TSAT进行检测。（4）炎症指标：血清C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。（5）详实记录治疗期间患者因用药产生的不良反应情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件完成所有数据分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

罗沙司他组：男23例，女17例；年龄18～75岁，

平均（50.19±2.21）岁；体重<60 kg 18例，≥60 kg

22例。rHuEPO组：男16例，女24例；年龄18～76岁，平均（50.51±3.13）岁；体重<60 kg  21例，≥60 kg 19例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

罗沙司他组治疗总有效率显著高于rHuEPO组，差异有统计学意义（字2=4.114，P=0.043），见表1。

2.3 两组血常规比较

干预前，两组Hct、Hb血常规指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；干预后，两组血常规各指标较干预前升高，且罗沙司他组均显著高于rHuEPO组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组铁代谢情况比较

干预前，两组血清Fe、SF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；干预后，两组血清Fe水平较干预前升高，且罗沙司他组显著高于rHuEPO组，SF则较干预前下降，罗沙司他组低于rHuEPO组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组患者干预前后TSAT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 两组炎症因子水平比较

干预前，两组CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；干预后，两组以上炎症指标均有所下降，罗沙司他组均低于rHuEPO组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良反应发生情况比较

罗沙司他组治疗期间不良反应发生率比rHuEPO组略低，但差异无统计学意义（字2=2.813，P=0.094），见表5。

3 讨论

慢性肾脏病患者大多数伴有贫血，且贫血发生率随着慢性肾脏病病情发展逐渐提高，严重程度也不断加重[11]。机体EPO的相对或绝对缺乏是导致肾性贫血的主要原因，所以临床治疗的主要手段多是给予铁剂补铁治疗和注射外源性EPO，疗效有限[12]。随着人们对机体感受氧变化及适应性反应细胞的不断深入研究，发现了新的治疗靶点，即低氧诱导因子（HIF）调节器：脯氨酰羟化酶（PHD），以此切入研发得到HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），为肾性贫血治疗提供了全新途径[13]。其中罗沙司他是较早被研发的，已在我国率先完成3期临床试验，并于2018年12月获批上市，治疗有效性和安全性均已被证实[14-15]，故而本文通过探索罗沙司他与rHuEPO治疗慢性肾脏病5期贫血的效果，为临床用药提供参考。

肾性贫血发病的重要原因之一即是机体铁缺乏或铁代谢障碍，但传统铁剂治疗通常导致铁元素过载，引起患者肠胃不适[16]。罗沙司他作为一种小分子HIF-PHI，在体内通过模拟机体低氧环境，激活HIF信号通路，启动EPO转录，增加血浆内源性EPO的水平，进而刺激骨髓红细胞生成；同时可上调转铁蛋白活性，促进Fe的吸收利用，从而实现纠正肾性贫血的目标[17-18]。本研究结果显示治疗后罗沙司他组患者Hct、Hb及血清Fe水平均高于rHuEPO组，SF水平则低于rHuEPO组，说明罗沙司他提高内源性EPO水平，进而促进患者造血功能，相较注射外源重组EPO，对患者贫血状况的改善效果更好；并且通过增加血清Fe，下调SF，稳定TSAT以维持血清铁元素含量稳定，增强铁利用率，改善铁代谢，促进贫血治疗，与既往研究一致[19]。有研究显示，CKD患者通常都处于慢性炎症状态，炎症因子可通过多重机制影响红细胞的增殖分化，并影响EPO活性，通过诱导细胞表达铁调素以干扰铁代谢，使得机体对EPO反应性下降，从而加重贫血[20]。本研究结果显示，治疗后罗沙司他组患者CRP、IL-6、TNF-α等炎症指标较治疗前显著下降，且明显低于rHuEPO组，证明罗沙司他可通过降低炎症因子水平以减轻肾脏炎症损伤，有利于CKD贫血的治疗。本研究结果还显示罗沙司他组治疗总有效率显著高于rHuEPO组，可能因为外源EPO注射只局限于解决红细胞生成问题，不可避免地会出现EPO抵抗、铁过载等问题影响治疗效果，而罗沙司他则是促进内源EPO生成同时调节铁代谢，减少炎症因子释放，多靶点综合实现贫血改善。研究结果显示罗沙司他组治疗中不良反应发生情况与rHuEPO组比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明在CKD5期贫血患者中罗沙司他具有良好安全性。

综上所述，罗沙司他治疗CKD5期贫血可显著提高患者血红蛋白水平，改善铁代谢，减少炎症反应，相较rHuEPO对贫血状况治疗效果更好。

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（收稿日期：2023-11-06） （本文编辑：白雅茹）