安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗广泛期小细胞肺癌的临床效果

熊鑫

【摘要】 目的：探讨安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗在广泛期小细胞肺癌中的应用效果。方法：选取江西省胸科医院2021年12月—2022年12月收治的78例广泛期小细胞肺癌患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为研究组与对照组，各39例。对照组采用免疫一线维持治疗，研究组在对照组的基础上联用安罗替尼胶囊维持治疗。比较两组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及治疗前后血清血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、安全性。结果：研究组ORR及DCR均优于对照组（P<0.05）；治疗后，研究组血清VEGF、bFGF水平均显著低于对照组（P<0.01）；两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗广泛期小细胞肺癌可以提高整体效果，有效抑制肿瘤血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡，安全性可。

【关键词】 安罗替尼胶囊 免疫治疗 一线维持治疗 广泛期小细胞肺癌

Clinical Effect of Anlotinib Capsules Combined with Immune First-line Maintenance Treatment for Extensive Stage-small Cell Lung Carcinoma/XIONG Xin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-100

[Abstract] Objective： To investigate the application effect of Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma. Method： A total of 78 patients with extensive stage-small cell lung carcinoma treated in Jiangxi Chest Hospital from December 2021 to December 2022 were selected as the study objects， and were divided into study group and control group according to random number table method， with 39 cases in each group. The control group was treated with immune first-line maintenance therapy， and the study group was treated with Anlotinib Capsules on the basis of the control group. Objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， basic fibroblast growth factor （bFGF） before and after treatment and safety were compared between the two groups. Result： The ORR and DCR of the study group were better than those of the control group （P<0.05）. After treatment， serum VEGF and bFGF levels in the study group were significantly lower than those in the control group （P<0.01）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma can improve the overall efficacy， effectively inhibit tumor angiogenesis， induce tumor cell apoptosis， and have good safety.

[Key words] Anlotinib Capsules Immunotherapy First-line maintenance therapy Extensive stage-small cell lung carcinoma

First-author's address： Department of Oncology Ⅱ， Jiangxi Chest Hospital， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.022

肺癌是常见恶性肿瘤，具有发病率、死亡率均高的特点。小细胞肺癌（SCLC）占全部肺癌类型的15%～20%，是恶性程度最高、分化程度最低的病理类型[1]。其中，70%的患者被归类为广泛期SCLC（extensive stage-SCLC，ES-SCLC），这给患者的生命带来了极大的威胁[2]。《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022》中ES-SCLC一线治疗Ⅰ级推荐仍然是EC化疗联合免疫治疗4周期后进行免疫维持治疗，直至疾病进展或毒性不能耐受[3]。尽管SCLC最初治疗阶段具有较高敏感性，但是由于SCLC复发快、转移早等特点，总体治疗成效却受到相当程度的限制，所以找到延长维持期的有效途径就显得尤为关键。随着靶向治疗技术的进步，SCLC预后明显改善，靶向治疗药物已成为医学探讨的热点。安罗替尼为酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于血管内皮、成纤维细胞、血小板衍生等多靶点发挥作用，通过抑制血管生成、细胞增殖发挥抗肿瘤效果[4-6]。Cheng等[7]在用安罗替尼治疗三线及以上SCLC上已取得可喜的进展，但安罗替尼+免疫一线维持治疗广泛期小细胞肺癌缺少报道。基于此，本研究旨在评价安罗替尼胶囊联合免疫一线方案维持治疗ES-SCLC的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年12月—2022年12月江西省胸科医院肿瘤科接收的78例ES-SCLC患者。纳入标准：（1）符合文献[8]《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》中ES-SCLC诊断标准，经肺部穿刺或纤维支气管镜活检病理学检查证实为ES-SCLC；（2）接受一线治疗4个周期后，病情未出现进展且未出现严重毒副反应；（3）心肝肾功能正常；（4）ECOG评分≤2分；（5）生存时间预估3个月以上；（6）无高血压病史；（7）治疗前无咯血，影像学检查显示肿瘤未侵及重要血管；（8）基本信息齐全；（9）表达、沟通正常，意识清楚。排除标准：（1）患有其他恶性肿瘤；（2）合并血液、内分泌、免疫及神经系统有关的严重疾病；（3）近期发生心脑血管事件；（4）中途转院或退出。随机数字表法将患者分为两组，各39例。此项研究已获本院医学伦理委员会正式通过，患者均对本研究充分了解并签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均接受阿替利珠单抗或度伐利尤单抗+依托泊苷及铂类方案一线治疗4个周期。即：第1天应用阿替利珠单抗（生产厂家：Roche Diagnostics GmbH，注册证号：国药准字S20200004，规格：1 200 mg/20 mL）1 200 mg（首次输注时间至少持续60 min，若耐受性良好，以后的输注时间至少持续30 min）或度伐利尤单抗（生产厂家：Catalent Indiana， LLC，注册证号：国药准字S20190039，规格：500 mg/10 mL）1 500 mg静脉输注（输注时间60 min）；依托泊苷注射液（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H11021801，规格：100 mg/5 mL）100 mg/m2静脉输注第1～3天及卡铂注射液（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20020180，规格：100 mg/10 mL）500 mg静脉输注第1天，1个周期为21 d，持续4个周期后，进入一线治疗免疫药物维持期。

对照组应用阿替利珠单抗1 200 mg或度伐利尤单抗1 500 mg静脉输注维持，每3周1次。研究组在对照组治疗基础上加用盐酸安罗替尼胶囊（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20180002，规格：10 mg），早餐前口服10 mg，1次/d，连续用药2周，停药1周。两组均以3周为1个疗程，共行6个疗程，定期检测心电图、血常规等，并查看血压变动及咯血情况。

1.3 观察指标与评价标准

（1）根据实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）1.1评估，每完成2个疗程评价临床疗效，记录最后一次结果，将治疗效果划分为完全缓解（complete response，CR）：所有病灶消失；部分缓解（partial response，PR）：基线病灶长径总和减少至少30%；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶减少程度没到PR，增加没到PD，介于两者之间；疾病进展（progressive disease，PD）：基线病灶长径总和增加至少20%[9]。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。（2）采集患者清晨空腹静脉血样，用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血管内皮生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达水平。（3）记录血小板减少、消化道反应、高血压、手等不良反应，并按常见不良反应事件评价标准（CTCAE） 4.0标准将归类于0～Ⅳ类。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件。计量数据以（x±s）的方式呈现，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数数据用率（%）表示，比较通过字2检验完成。当P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

对照组男22例，女17例；年龄35～70岁，平均（51.85±8.23）岁；体重指数（body mass index，BMI）18～22 kg/m2，平均（20.30±0.36）kg/m2；吸烟20例；ECOG评分：0分18例，1或2分21例。研究组男23例，女16例；年龄34～69岁，平均（52.05±8.15）岁；BMI 19～23 kg/m2，平均（20.35±0.26）kg/m2；吸烟19例；ECOG评分：0分20例，1或2分19例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 临床疗效

研究组ORR和DCR均优于对照组（P<0.05），见表1。

2.3 血清VEGF及bFGF

治疗前两组血清VEGF、bFGF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组VEGF、bFGF均低于治疗前，且研究组均显著低于对照组（P<0.01）。见表2。

2.4 不良反应

两组患者不良反应均为Ⅰ、Ⅱ级，无Ⅲ、Ⅳ级严重药物毒副作用发生，也无治疗相关死亡病例。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（字2=1.526，P=0.596），见表3。

3 讨论

SCLC特点是快速的细胞增殖和容易在早期发生转移，因此其生存周期相对较短。一般认为SCLC病因包含空气污染、吸烟、遗传、辐射等，而长期职业暴露者发生风险更高。正常状态下，致癌物在体内经过代谢酶活化可被清除，当免疫、营养状态差，代谢物就无法及时降解致癌物，出现凋亡信号降低、增殖信号增强等情况，进而引发SCLC出现。据文献资料表明，仅不足5%的SCLC患者能接受手术治疗，约70%的SCLC患者在初次诊断时有远处转移[10]，患者确诊后5年的生存率仅有7%[11]。由于ES-SCLC患者年龄偏大，对各种药物耐药性及二线化疗耐受性差等原因，二线治疗效果不佳，因此，如何最大限度地延长ES-SCLC的总生存期，具有重大的临床意义。

近年来，ES-SCLC靶向药物的研发与SCLC相比较为缓慢，其难点是未找到直接治疗靶点[12]。许多新兴药物展现出治疗潜力，但并未在大型临床研究中证实其疗效，仍需等待更多新的理论假设与靶点为改善ES-SCLC患者的生存带来新的突破。鉴于分子靶向药物具有高效性和低毒性的优点，它已经逐步崭露头角，成为肺癌治疗过程中的主要手段。而安罗替尼作为小分子多靶点抑制剂，具有抗肿瘤、抑制血管形成等作用[13-14]。Cheng等[7]的研究表明，在治疗三线及以上SCLC患者中使用安罗替尼，与安慰剂组相比，PFS延长了3.4个月（4.1个月与0.7个月），同时疾病进展的风险降低81%（P<0.01），在不良反应方面，安罗替尼组和安慰剂组之间无明显差异。

根据本研究显示，研究组ORR及DCR均优于对照组。主要原因在于，口服用药后，机体可快速吸收，导致体内药物浓度较高，中断肿瘤供应，进而抑制细胞扩散与增长，从而显著提高治疗效果，极大改善患者的预后情况[15-16]。治疗后，两组患者的血清VEGF和bFGF表达水平均低于治疗前，且研究组均显著低于对照组。VEGF有极高的特异性，能够促进血管内皮细胞的迁移、增殖和血管的形成，肿瘤细胞大量分泌VEGF以促进新血管形成并进一步刺激肿瘤细胞生长[17]。bFGF具有调节细胞、诱导血管形成的作用，还有较强的促进成纤维细胞及内皮细胞增殖作用，与肿瘤细胞生长、凋亡等过程有密切联系[18-19]。研究表明，bFGF和VEGF表现出协同作用，促进血管生成[20]。故安罗替尼胶囊作为多靶点抑制剂，能有效抑制血清VEGF和bFGF的表达水平，从而抑制肿瘤血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡。在药物安全性方面，本研究揭示主要不良反应为Ⅰ、Ⅱ级血液毒性、消化道反应、高血压、蛋白尿、手足综合症状、咯血、甲状腺功能异常、乏力、心律失常和低钠血症，无Ⅲ、Ⅳ级严重药物毒副作用，也无治疗相关死亡病例，药物安全性可，这说明联合方案耐受性及安全性较好。不过还需要扩大样本纳入量，开展更多临床研究，进一步证实联用价值，积极找出优势人群，以实现精准治疗。

研究结论认为，安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗ES-SCLC可以提高整体效果，有效抑制肿瘤血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡，且不良反应可以接受。

参考文献

[1]傅春玲，刘定荣，吴彤，等.液基细胞学及细胞蜡块联合免疫细胞化学检测在胸腹水细胞病理诊断中的临床价值[J].重庆医学，2018，47（8）：1058-1060.

[2]李国雨，何明.广泛期小细胞肺癌免疫联合治疗研究的新进展[J].中国癌症杂志，2020，30（10）：826-833.

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京：人民卫生出版社，2022：46-57.

[4] LIN B Y，SONG X M，YANG D W，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2， FDGFR and FGFR1[J].Gene，2018，654：77-86.

[5] HE C， WU T T，HAO Y Q.Anlotinib induces hepatocellular carcinoma apoptosis and inhibits proliferation via Erk and Akt pathway[J].Biochem Biophys Res Commum，2018，503（4）：3093-3099.

[6] RUAN X H，SHI X L，DONG Q M，et al.Antitumor effects of Anlotinib in thyroid cancer[J].Endocr Relat Cancer，2019，26（1）：153-164.

[7] CHENG Y，WANG Q，LI K，et al.Anlotinib as third-line or further-line treatment in relapsed SCLC： a multicentre， randomized， double-blind phase Ⅱ trial[J].J Thorac Oncol，2018，13（10）：S351-S352.

[8]中国医生协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[J].中华肿瘤杂志，2021，38（1）：69-80.

[9]艾星浩，蔡勇，褚倩，等.放疗联合免疫治疗非小细胞肺癌：前沿学术问题专家交流共识[J].中国肺癌杂志，2020，23（6）：532-540.

[10] RUDIN C M，POIRIER J T，BYERS L A，et al.Molecular subtypes of small cell lung cancer： a synthesis of human and mouse model data[J].Nat Rev Cancer，2019，19（5）：289-297.

[11] MEIJER J J，LEONETTI A，AIRO G，et al. Small cell lung cancer：novel treatments beyond immunotherapy[J].Semin Cancer Biol，2022，86：376-385.

[12] ZHI H Y，ZHAO L，LEE C C，et al.A novel graph neural network methodology to investigate dihydroorotate dehydroge nase inhibitors in small cell lung cancer[J].Biomolecules，2021，11（3）：477.

[13]谷耀伟，李筝，宋丽杰.安罗替尼联合AP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].现代药物与临床，2020，35（9）：1869-1873.

[14]冯媛媛，姚凤龙，王卫东，等.安罗替尼治疗非小细胞肺癌的近期疗效及对外周血CTC、VGEF水平、生存质量的影响[J].临床和实验医学杂志，2020，19（22）：2399-2403.

[15]王伟英，董良，李海金，等.安罗替尼联合化疗二线治疗酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药晚期非小细胞肺癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2020，27（20）：1669-1673.

[16]赵论，张浩然，石默晗，等.安罗替尼联合多西他赛二线治疗无驱动基因晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察[J].中华全科医学，2020，18（4）：537-541.

[17]陈明，王旭林，邢人伟，等.早期肝癌患者细胞免疫功能、血清VEGF表达及CTC微转移与术后复发的相关性[J].重庆医学，2020，49（3）：356-359，364.

[18] WANG Z，XU H，ZHANG J，et al.Basic fibroblast growth factor blockade enhances lung cancer cell invasion by activating the AKT/MMP-2/VEGF pathway[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2020，126（1）：43-50.

[19] ZHAO J，WEN D，JIANG W，et al.Angiogenin negatively regulates the expression of basic fibroblast growth factor（bFGF）and inhibits bFGF promoter activity[J].Int J ClinExp Pathol，2018，11（7）：3277-3285.

[20] OUYANG L，DAN Y，SHAO Z，et al.MMP-sensitive PEG hydrogel modified with RGD promotes bFGF，VEGF and EPC-mediated angiogenesis[J].Exp Ther Med，2019，18（4）：2933-2941.

（收稿日期：2023-11-08） （本文编辑：陈韵）