阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并重症哮喘的研究现状和挑战

朱亚敏 杜莉 王焕辉 王配配

【摘要】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）和哮喘是两种发病率较高的慢性呼吸系统疾病。近年来研究显示，OSAHS不仅与哮喘存在多种共同的危险因素，两者的共病率也相对较高，并使彼此的疾病进程变得更加复杂，增加了临床诊疗的难度。本综述旨在从流行病学和病理生理学的角度对OSAHS合并哮喘（尤其是重症哮喘）的研究进展与面临的挑战进行总结与探讨。

【关键词】 睡眠呼吸暂停，阻塞性；哮喘；共病现象；危险因素；综述

【中图分类号】 R 749.79 R 562.25 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0759

Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome and Severe Asthma：Advances and Challenges

ZHU Yaming1，DU Li2，WANG Huanhui3，WANG Peipei2*

1.General Medicine Department，Sanya Central Hospital（Hainan Third People's Hospital），Sanya 572000，China

2.Sleep Medicine Department，Sanya Central Hospital（Hainan Third People's Hospital），Sanya 572000，China

3.Hainan Medical University，Haikou 570100，China

*Corresponding author：WANG Peipei，Associate chief physician；E-mail：peipeiwang@pku.edu.cn

【Abstract】 Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome（OSAHS）and asthma are two prevalent chronic respiratory diseases. Recent research has revealed that OSAHS not only shares several common risk factors with asthma but also exhibits a high comorbidity rate with it. This mutual interaction complicates the course of both diseases and increases complexity to clinical diagnosis and treatment. This review aims to provide a comprehensive summary and analysis，from an epidemiological and pathophysiological perspective，of the research progress and challenges concerning the OSAHS comorbided with asthma，particularly in severe asthma.

【Key words】 Sleep apnea，obstructive；Asthma；Comorbidity；Risk factors；Review

OSAHS和哮喘是两种常见的慢性呼吸系统疾病。OSAHS表现为睡眠时上气道反复全部或部分塌陷引起呼吸暂停或低通气，导致慢性间歇性低氧（CIH），伴或不伴高碳酸血症、睡眠结构紊乱、胸腔内压波动等，长期可导致多系统慢性损伤。哮喘是一种具有显著异质性的慢性气道炎症性疾病，其特征是可逆性的气流受限。近年来研究显示OSAHS与哮喘夜间呼吸道症状相似，这两种疾病共病率高，并彼此影响使病程复杂化：（1）OSAHS是哮喘控制不佳、急性加重、病情恶化及重症哮喘的危险因素；（2）哮喘及其治疗药物增加上呼吸道塌陷风险，促进OSAHS发生发展。本文旨在综述OSAHS合并哮喘的流行病学和临床特征、两者共病的机制以及当前临床诊疗及研究中存在的挑战，为促进共病患者的全面管理提供参考。

1 OSAHS与重症哮喘共病率高

随着便携式监测设备的普及，OSAHS诊断率提高。BENJAFIELD等［1］通过分析2019年前发表的数据，推测全球30～69岁人群中近10亿人达到OSAHS诊断标准，其中中国患者人数最多；2024年全球哮喘管理和预防倡议（global initiative for asthma，GINA）指出哮喘是严重的全球性健康问题，影响着全世界约3亿人，每天造成约1 000人死亡［2］。我国哮喘患病率逐年增长，中国成人肺部健康研究显示≥20岁人群中哮喘患病率为4.6%［3］。同时，多项研究显示两者共病率高［4-7］。KONG［4］对26项研究进行荟萃分析，11项基于问卷评估的研究发现27.5%的哮喘患者有OSAHS风险，为非哮喘组的3.73倍；10项研究采用睡眠监测发现哮喘患者OSAHS的确诊率约50%，为非哮喘组的2.64倍。哮喘患者罹患OSAHS的风险与其严重程度、控制状况及重症哮喘发作频率密切相关，其中重症哮喘患者患病率比非哮喘患者高近9倍，难治性哮喘患者经多导睡眠监测（PSG）发现多数存在OSAHS（发病率88%～95%）［5-7］。

除横断面研究外，前瞻性队列研究也发现了哮喘与OSAHS的关联。澳大利亚巴瑟尔顿健康研究14年的观察提示，哮喘患者出现习惯性打鼾的可能性是非哮喘者的3倍（调整基线BMI后）［8］；威斯康辛睡眠队列研究显示哮喘患者4年内新发OSAHS的比例（27%）高于非哮喘患者（17%），控制性别、年龄和BMI后，罹患OSAHS的相对风险为1.39，哮喘持续时间剂量依赖性增加OSAHS发生风险（每增加5年，PSG诊断的OSAHS发生风险增加7%）［9］。

使用不同监测设备得出的结果差异较大，例如TAILL?等［10］采用缺乏脑电的便携式睡眠监测仪发现难治性哮喘患者中OSAHS发病率为49%；AL-LAWATI等［11］采用便携式监测设备对312例接受4级和5级治疗的哮喘患者进行筛查，发现OSAHS发病率为32.4%，控制不佳的哮喘患者中OSAHS发病率为39.65%。JULIEN等［6］发现哮喘患者PSG数据中大部分呼吸事件均为伴有觉醒的低通气。这一特征或可解释研究者采用不同监测方法时，哮喘人群OSAHS发病率的波动。目前采用便携式睡眠监测设备诊断OSAHS在临床上越来越普及，当应用于哮喘人群时，需警惕其漏诊或低估OSAHS严重度的可能性。

2 OSAHS与哮喘相互影响

2.1 OSAHS是哮喘急性加重及控制不佳的危险因素

合并OSAHS或OSAHS高风险的哮喘患者日间及夜间症状更严重，支气管舒张剂使用频率更高、第1秒用力呼气容积（FEV1）随时间下降速度更快、病情更易恶化、生活质量更差［7，10-12］。WANG等［12］通过逐步回归分析显示呼吸暂停低通气指数（AHI）为哮喘患者每年FEV1%下降的独立危险因素（P=0.001）。OYAMA等［13］发现即使肺功能、呼出气一氧化氮水平无差异的情况下，合并OSAHS的患者较未合并者更可能需要3级和4级治疗。同时OSAHS是哮喘（尤其是难治性哮喘）控制不佳的重要危险因素。在一项纳入了146例哮喘和157例对照者的前瞻性研究中，WANG等［14］发现合并OSAHS的哮喘患者严重发作频次显著增加（P<0.001），二元Logistic回归分析显示，AHI是哮喘重度发作的独立危险因素（P<0.001）。此外，在因哮喘加重而住院的患者中，合并OSAHS与较差的临床结局相关，如有创呼吸机治疗、住院时间和费用增加等［15］。

2.2 OSAHS加重哮喘的可能机制

哮喘是多种炎症细胞和炎症递质参与的、具有明显异质性的气道慢性非特异性炎症［16］。除以嗜酸性粒细胞聚集和浸润为主要特征的哮喘表型外，近年来研究逐步揭示了中性粒细胞在重症及难治性哮喘中的关键作用。嗜酸性粒细胞性炎症主要由2型辅助性T淋巴细胞（tyep 2 T help cell，Th2）过度活化所致，Th2相关细胞因子白介素（IL）-4、IL-5和IL-13分泌增多，对皮质类固醇治疗敏感；中性粒细胞浸润为主及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞混合型的哮喘，较嗜酸性粒细胞为主的哮喘急性加重的频次、控制不佳及重症哮喘的概率均显著增加，且对现有治疗反应差。尽管这部分患者只占哮喘病例的5%～10%，却是哮喘防治医疗支出的主要负担。

一项大型重症哮喘研究Ⅱ（SARPⅡ）中，TEODORESCU等［17］发现睡眠呼吸暂停和睡眠障碍问卷量表评分每增加1个标准差，诱导痰中性粒细胞增加7.78％（P=0.000 6），且与其他混杂因素无关。TAILL?等［10］通过分析COBRA队列研究中55例难治性哮喘患者的PSG、诱导痰及炎症递质等指标，发现合并OSAHS的哮喘患者气道中性粒细胞显著增加，而IL-5降低。RHA等［18］纳入了11篇文章，对2 259例OSAHS患者的外周血数据进行荟萃分析发现OSAHS患者中性粒细胞淋巴细胞比率较对照组显著升高（P= 0.002），且与OSAHS严重程度呈正相关，而有效的持续正压通气CPAP）治疗可有效降低该比例［19］。这些发现提示OSAHS可能通过诱发和/或加重中性粒细胞性炎症，参与重症哮喘/难治性哮喘的病理过程。

OSAHS引起的CIH可能在这一过程中发挥重要作用。CIH通过缺氧诱导因子（HIF）-2α促进支气管上皮细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、IL-8、血小板源性生长因子AA和血管内皮生长因子（VEGF）等炎症因子［20］。CIH也可通过上调HIF-1α依赖的核转录因子κB（NF-κB）活性增加肺泡巨噬细胞IL-6的产生。这些炎症因子通过趋化作用、扩张支气管、改变通透性等向肺内募集中性粒细胞，同时低氧环境又有利于中性粒细胞的存活［20］。动物研究中发现CIH可抑制致敏原诱导的2型免疫反应，降低IL-5、IL-13等细胞因子水平，减少嗜酸性粒细胞数量，促进Th1细胞为主的免疫反应，并通过p38MAPK通路抑制糖皮质激素敏感性［21-23］。此外，OSAHS相关的呼吸暂停、呼吸努力导致胸腔内压力波动明显，与正常的潮式呼吸不同，这种模式下的气道闭合和开放会对气道造成机械应力，在类似的肺模型研究中发现，此类改变会诱发Th1、中性粒细胞为主的免疫反应［24］。

2.3 哮喘促进OSAHS发生发展

如前文所述，在横断面和队列研究中，不论基于自我报告、问卷调查还是睡眠监测，均提示哮喘患者OSAHS风险增高。同时，哮喘增加 OSAHS 风险与其严重程度、控制状况及重症哮喘发作频率密切相关。WANG 等［25］通过荟萃分析发现更严重或更难控制的哮喘是OSAHS 的显著风险因素（合并 OR=4.36）。另一方面，作者发现合并哮喘的 OSAHS 患者日间嗜睡加重，但并未显著加重OSAHS患者的夜间低氧，这可能与合并哮喘的OSAHS患者更容易出现低觉醒阈值有关［6］。

2.4 哮喘促进OSAHS发生发展的可能机制

基于解剖和非解剖因素的OSAHS发病机制模型，即PALM模型，包括临界闭合压（pcrit，P）、低觉醒阈值（arousal threshold，A）、高环路增益（loop gain，L）和上气道肌肉反应性（muscle responsiveness，M）。目前多以pcrit评估气道可塌陷性。与健康人相比，哮喘者的功能残气量下降幅度更大，急性发作时胸腔内负压增加、呼吸肌无力、上呼吸道不稳定及夜间症状导致的睡眠碎片化和睡眠剥夺等均可增加上气道塌陷风险［26-27］。

动物与临床研究均提示哮喘的炎症反应和低氧血症可影响中枢和外周化学感受器使呼吸控制不稳定（高环路增益），具体作用机制尚不清楚［28］。此外，哮喘的夜间症状会导致频繁觉醒和睡眠质量差，如前所述，哮喘患者PSG监测数据中大部分呼吸事件均为伴有觉醒的低通气，提示哮喘可导致OSAHS另一关键机制是觉醒阈值改变［29］。ANTONAGLIA等［30］比较了35例合并哮喘和36例无哮喘OSAHS患者低觉醒阈值的发生率。作者采用EDWARDS等［31］2014年提出的评分系统预测OSAHS患者低唤醒阈值的存在，即针对以下三个标准，每个标准得分为1分：AHI<30次/h，最低氧饱和度（nadir SpO2）>82.5%，低通气事件占总呼吸事件比例（hypopnea fraction）>58.3%。如果总分≥2分，则被定义为低觉醒阈值，这项研究显示合并哮喘的OSAHS患者中71%存在低觉醒阈值而单纯OSAHS患者中仅有31%。

哮喘关键治疗药物糖皮质激素通过降低上呼吸道扩张肌收缩力，促进颈部向心脂肪堆积及再分布，提高咽腔周围组织压力，剂量依赖性地增加OSAHS的风险。与未使用吸入性糖皮质激素（ICS）的患者相比，低剂量ICS患者的OSAHS发生风险高129%，中剂量ICS患者发生风险高267%，高剂量ICS患者发生风险高443%［32］。

近来HENAO等［33］研究发现，ICS增加OSAHS的风险独立于哮喘控制情况，而与颗粒大小相关。与未使用ICS的患者相比，使用标准尺寸颗粒的ICS患者OSAHS患病率更高（OR=1.56），使用超细颗粒ICS的患者OSAHS患病率并未显著增加。临床上大多数ICS的颗粒直径为2.0～4.5 μm，研究显示这个规格的颗粒容易在上呼吸道沉积，而<2.0 μm的超细颗粒ICS则在下呼吸道分布更均匀。除规格外，使用周期也可能影响其致OSAHS风险，长周期应用ICS风险高于短期使用。

3 诊疗与研究中的挑战

3.1 OSAHS与哮喘的共同危险因素多

OSAHS与哮喘共有多种危险因素，如肥胖、鼻炎、胃食管反流病（GERD），使两者相互影响的机制更加复杂。肥胖通过多种机制如气道结构和功能改变、肠道微生物菌群、代谢和免疫功能（氧化应激、细胞因子、先天免疫和适应性免疫）促进哮喘与OSAHS发生发展。哮喘和OSAHS均可因日间精力下降、运动减少、慢性炎症及对生物节律的影响促进体质量增加。当OSAHS、肥胖和哮喘共存时，三者相互影响更为复杂，心脑血管疾病合并症的风险进一步增加［34］。过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎，在哮喘中的患病率高达80%～90%，同时也是高AHI的危险因素［35］，并降低了持续气道正压通气（CPAP）治疗依从性。GERD可引起迷走神经兴奋，进而引起支气管痉挛，当存在误吸时，可直接刺激呼吸道黏膜诱发或加重哮喘，同时促进OSAHS发生发展。另一方面，哮喘治疗的药物可通过降低食管括约肌张力增加GERD风险；哮喘发作或控制不佳、OSAHS患者胸腔内压波动或合并肥胖均可致GERD［36］。以上情况增加了诊断和治疗的难度，2020年GINA提出需要对夜间和白天症状进行广泛的鉴别诊断。以上多种共病存在的情况，如何进行全面且有效的管理仍是当前临床面临的挑战之一。

3.2 评估哮喘患者OSAHS严重程度的最佳标准尚未明确

目前，对OSAHS的定义和评估主要基于AHI，随着睡眠医学发展该指标在方法学和病理生理学方面存在的局限性逐渐引起关注［27］，尤其是在OSAHS共病其他慢性呼吸疾病时。如前文所述，哮喘合并OSAHS患者低觉醒阈值发生率高，另一方面哮喘的夜间症状可能导致睡眠片段化和总睡眠时间减少，以及其他睡眠结构紊乱等表现可能均不能通过AHI体现。采用当前通用判读规则可能低估共病患者的病情，探索OSAHS合并哮喘时特有的呼吸紊乱PSG判读规则是实现精准评估的一个重要环节。

3.3 CPAP在共病患者中依从性低

CPAP是成人中重度OSAHS的一线治疗方法。MAHBOUB等［37］发现CPAP治疗1个月可有效降低OSAHS共病哮喘患者的IL-4、IL-17和IFN-gamma，并显著改善糖皮质激素敏感性。一项前瞻性多中心研究纳入99例合并OSAHS的哮喘患者（中度及重度），结果显示经6个月CPAP治疗后哮喘未控制率由41.4%降至17.2%，过去6个月内哮喘急性发作率由35.4%降至17.2%，呼出气NO（FeNO）下降，该研究指出CPAP治疗受益者为每晚使用CPAP设备超过4 h的患者［38］。CPAP治疗的有效性与其依从性密切相关。良好的依从性定义为每夜使用CPAP治疗时间达到或超过4 h，且达到每周使用率的70％以上。HOLBROOK等［39］发现即使在密切随访并及时指导情况下，哮喘患者对CPAP依从性依然很低，这一现象可能是阻碍共病患者CPAP临床获益的关键因素。哮喘患者的气道条件、夜间症状以及鼻炎、肥胖等合并症情况均可增加CPAP的难度，当前尚缺乏研究探索如何提高OSAHS共病哮喘患者的CPAP治疗依从性。

3.4 缺乏基于亚型的研究

OSAHS与哮喘异质性明显，存在多种亚型。不同亚型存在生活质量、治疗反应及长期预后差异。国内外多项研究通过聚类分析和潜在类别分析探索两种疾病的亚型。YE等［40］对冰岛人群中中重度OSAHS患者进行亚群探索，发现了睡眠紊乱亚型、轻微症状亚型和嗜睡亚型。随后多个研究也发现了类似临床亚型及各亚型心血管并发症、长期预后的不同。通过长期随访发现过度嗜睡型患者出现心血管事件的概率增加数倍［41］。鉴于此，多位学者提出完善以AHI主导的OSAHS的评估体系。哮喘分型较OSAHS更为复杂。GIBSON等［42］提出根据诱导痰中炎症细胞比例对哮喘患者进行炎症亚型分类，包括粒细胞缺乏型哮喘（PA）、混合粒细胞型哮喘（MA）、嗜酸性粒细胞型哮喘（EA）及中性粒细胞型哮喘（NA）。哮喘临床上常被分为过敏性哮喘、非过敏性哮喘、迟发型哮喘、哮喘合并混合性气流受限、哮喘合并肥胖。当前尚无研究探索哮喘合并OSAHS是否为独立亚型、两者相互影响有无亚型依赖性、OSAHS对哮喘异质性有无影响。

综上所述，OSHAS与哮喘相互影响导致共病患者病情复杂化。多项实践指南推荐在哮喘尤其是发生重症哮喘或控制不佳的患者进行诊疗时，需引起对OSAHS筛查和治疗的重视。对两者共病的临床及基础研究尚有限，诸多问题仍不清晰，例如两者异质性显著，不同亚型间的作用、对治疗的影响尚不明确；两者除症状重叠外，还有多种共同风险因素，在此情况下需探索AHI等现有指标之外的参数评估共病病情。这些问题提示需要更多严谨的临床及基础研究以阐明两者共病的发病机制，客观评估方法以及个性化治疗方案，以预防或减缓共病患者的气道重塑和肺功能下降，改善预后。

作者贡献：朱亚敏负责研究资料的收集与整理、论文撰写；王配配负责文章的构思与设计、论文修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；杜莉、王焕辉负责文字编辑、整理。

本文无利益冲突。

王配配：https：//orcid.org/0009-0004-6485-8927

参考文献

BENJAFIELD A V，AYAS N T，EASTWOOD P R，et al. Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea：a literature-based analysis［J］. Lancet Respir Med，2019，7（8）：687-698. DOI：10.1016/S2213-2600（19）30198-5.

Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention［EB/OL］. ［2024-01-10］. http：//www.ginasthma.org.

HUANG K W，YANG T，XU J Y，et al. Prevalence，risk factors，and management of asthma in China：a national cross-sectional study［J］. Lancet，2019，394（10196）：407-418.

KONG D L，QIN Z，SHEN H，et al. Association of obstructive sleep apnea with asthma：a meta-analysis［J］. Sci Rep，2017，7（1）：4088. DOI：10.1038/s41598-017-04446-6.

SHEN T C，LIN C L，WEI C C，et al. Risk of obstructive sleep apnea in adult patients with asthma：a population-based cohort study in Taiwan［J］. PLoS One，2015，10（6）：e0128461.

JULIEN J Y，MARTIN J G，ERNST P，et al. Prevalence of obstructive sleep apnea-hypopnea in severe versus moderate asthma［J］. J Allergy Clin Immunol，2009，124（2）：371-376.

YIGLA M，TOV N，SOLOMONOV A，et al. Difficult-to-control asthma and obstructive sleep apnea［J］. J Asthma，2003，40（8）：865-871. DOI：10.1081/jas-120023577.

KNUIMAN M，JAMES A，DIVITINI M，et al. Longitudinal study of risk factors for habitual snoring in a general adult population：the Busselton Health Study［J］. Chest，2006，130（6）：1779-1783.

TEODORESCU M，BARNET J H，HAGEN E W，et al. Association between asthma and risk of developing obstructive sleep apnea［J］. JAMA，2015，313（2）：156-164.

TAILL? C，ROUVEL-TALLEC A，STOICA M，et al. Obstructive sleep apnoea modulates airway inflammation and remodelling in severe asthma［J］. PLoS One，2016，11（3）：e0150042.

AL-LAWATI F，AL-MUBAIHSI S M，JAYAKRISHNAN B，et al. Obstructive sleep apnea in patients with severe asthma：prevalence and association between severity and asthma control［J］. Ann Thorac Med，2022，17（2）：118-123.

WANG T Y，LO Y L，LIN S M，et al. Obstructive sleep apnoea accelerates FEV1 decline in asthmatic patients［J］. BMC Pulm Med，2017，17（1）：55. DOI：10.1186/s12890-017-0398-2.

OYAMA B，TSUBURAI T，TSURUOKA H，et al. Complicating effects of obstructive sleep apnea syndrome on the severity of adult asthma［J］. J Asthma，2020，57（11）：1173-1178.

WANG Y Y，LIU K，HU K，et al. Impact of obstructive sleep apnea on severe asthma exacerbations［J］. Sleep Med，2016，26：1-5. DOI：10.1016/j.sleep.2016.06.013.

BECERRA M B，BECERRA B J，TEODORESCU M. Healthcare burden of obstructive sleep apnea and obesity among asthma hospitalizations：results from the U.S.-based Nationwide Inpatient Sample［J］. Respir Med，2016，117：230-236.

KURUVILLA M E，LEE F E H，LEE G B. Understanding asthma phenotypes，endotypes，and mechanisms of disease［J］. Clin Rev Allergy Immunol，2019，56（2）：219-233.

TEODORESCU M，BROYTMAN O，CURRAN-EVERETT D，et al. Obstructive sleep apnea risk，asthma burden，and lower airway inflammation in adults in the severe asthma research program（SARP） Ⅱ［J］. J Allergy Clin Immunol Pract，2015，3（4）：566-575.e1. DOI：10.1016/j.jaip.2015.04.002.

RHA M S，KIM C H，YOON J H，et al. Association between the neutrophil-to-lymphocyte ratio and obstructive sleep apnea：a meta-analysis［J］. Sci Rep，2020，10（1）：10862.

AL-HALAWANI M，KYUNG C，LIANG F，et al. Treatment of obstructive sleep apnea with CPAP improves chronic inflammation measured by neutrophil-to-lymphocyte ratio［J］. J Clin Sleep Med，2020，16（2）：251-257. DOI：10.5664/jcsm.8176.

PHILIPPE C，BOUSSADIA Y，PRULI?RE-ESCABASSE V，et al.

Airway cell involvement in intermittent hypoxia-induced airway inflammation［J］. Sleep Breath，2015，19（1）：297-306.

BROYTMAN O，BRAUN R K，MORGAN B J，et al. Effects of chronic intermittent hypoxia on allergen-induced airway inflammation in rats［J］. Am J Respir Cell Mol Biol，2015，52（2）：162-170. DOI：10.1165/rcmb.2014-0213OC.

OHTA S，TANAKA A，JINNO M，et al. Exposure to intermittent hypoxia inhibits allergic airway inflammation in a murine model of asthma［J］. Sleep Breath，2020，24（2）：523-532.

LIANG L，GU X，SHEN H J，et al. Chronic intermittent hypoxia reduces the effects of glucosteroid in asthma via activating the p38 MAPK signaling pathway［J］. Front Physiol，2021，12：703281.

WATERS C M，SPORN P H S，LIU M Y，et al. Cellular biomechanics in the lung［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2002，283（3）：L503-509.

WANG D，ZHOU Y，CHEN R，et al. The relationship between obstructive sleep apnea and asthma severity and vice versa：a systematic review and meta-analysis［J］. Eur J Med Res，2023，28（1）：139. DOI：10.1186/s40001-023-01097-4.

BALLARD R D，CLOVER C W，WHITE D P. Influence of non-REM sleep on inspiratory muscle activity and lung volume in asthmatic patients［J］. Am Rev Respir Dis，1993，147（4）：880-886. DOI：10.1164/ajrccm/147.4.880.

S?RI?S F，ROY N，MARC I. Effects of sleep deprivation and sleep fragmentation on upper airway collapsibility in normal subjects［J］. Am J Respir Crit Care Med，1994，150（2）：481-485.

AHMAD T，KUMAR M，MABALIRAJAN U，et al. Hypoxia response in asthma：differential modulation on inflammation and epithelial injury［J］. Am J Respir Cell Mol Biol，2012，47（1）：1-10. DOI：10.1165/rcmb.2011-0203OC.

LUYSTER F S，TEODORESCU M，BLEECKER E，et al. Sleep quality and asthma control and quality of life in non-severe and severe asthma［J］. Sleep Breath，2012，16（4）：1129-1137.

ANTONAGLIA C，PASSUTI G，GIUDICI F，et al. Low arousal threshold：a common pathophysiological trait in patients with obstructive sleep apnea syndrome and asthma［J］. Sleep Breath，2023，27（3）：933-941.

EDWARDS B A，ECKERT D J，MCSHARRY D G，et al. Clinical predictors of the respiratory arousal threshold in patients with obstructive sleep apnea［J］. Am J Respir Crit Care Med，2014，190（11）：1293-1300. DOI：10.1164/rccm.201404-0718OC.

WANG R，MIHAICUTA S，TIOTIU A，et al. Asthma and obstructive sleep apnoea in adults and children-an up-to-date review［J］. Sleep Med Rev，2022，61：101564. DOI：10.1016/j.smrv.2021.101564.

HENAO M P，KRASCHNEWSKI J L，BOLTON M D，et al.

Effects of inhaled corticosteroids and particle size on risk of obstructive sleep apnea：a large retrospective cohort study［J］. Int J Environ Res Public Health，2020，17（19）：7287.

PORSBJERG C，MENZIES-GOW A. Co-morbidities in severe asthma：clinical impact and management［J］. Respirology，2017，22（4）：651-661. DOI：10.1111/resp.13026.

KALPAKLIO?LU A F，KAVUT A B，EKICI M. Allergic and nonallergic rhinitis：the threat for obstructive sleep apnea［J］. Ann Allergy Asthma Immunol，2009，103（1）：20-25.

EMILSSON ? I，BENGTSSON A，FRANKLIN K A，et al. Nocturnal gastro-oesophageal reflux，asthma and symptoms of OSA：a longitudinal，general population study［J］. Eur Respir J，2013，41（6）：1347-1354. DOI：10.1183/09031936.00052512.

MAHBOUB B，KHARABA Z，RAMAKRISHNAN R K，et al. Continuous positive airway pressure therapy suppresses inflammatory cytokines and improves glucocorticoid responsiveness in patients with obstructive sleep apnea and asthma：a case-control study［J］. Ann Thorac Med，2022，17（3）：166-172.

SERRANO-PARIENTE J，PLAZA V，SORIANO J B，et al. Asthma outcomes improve with continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea［J］. Allergy，2017，72（5）：802-812.