不同性别人群外周血单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比与甲状腺乳头状癌的关联性研究

李志勇 李国华 黄鹏飞 张云静 娄贤哲 赵俊暕

【摘要】 背景 甲状腺癌（TC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率增长迅速。甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的甲状腺癌类型，占所有TC的80%。尽管手术治疗、放射性碘治疗、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗和新型靶向药物治疗取得一定疗效，但是早期诊断和干预才是阻止其发生、发展的关键，然而目前临床上PTC相关敏感性指标仍然缺乏。目的 探讨脂代谢、炎症相关指标与PTC的相关性。方法 选择2018年1月—2020年12月华北理工大学附属医院诊治的PTC患者作为病例组（n=370），根据病例组性别和年龄匹配同期体检健康人群为对照组

（n=1 112）。收集两组年龄、性别、吸烟情况、BMI、外周血白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、淋巴细胞计数（LYM）、单核细胞计数（MON）、中性粒细胞计数（NEU）、空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA），计算中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）、血小板与淋巴细胞比（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比（LMR）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比（MHR），分析其与PTC的相关性及其诊断价值。结果 与对照组比较，病例组患者外周血中WBC、LYM、MON、LDL-C、MHR均高于对照组（P<0.001）。不同性别PTC患者PLR、LYM、MHR比较，差异有统计学意义（P<0.05）。在相关性分析中，女性PTC患者MHR指标与肿瘤大小呈正相关（r=0.582，P<0.05）；而男性PTC患者MHR与肿瘤大小的相关性较弱（r=0.355，P<0.05）。二元Logistic回归分析结果显示：在女性PTC患者中，PLR为保护因素（OR=0.475，P=0.004），LYM、MHR为危险因素［（OR=1.605，P=0.044）、（OR=2.659，P<0.001）］；在男性患者中：PLR（OR=0.280，P=0.011）、MHR（OR=0.312，P=0.029）为保险因素。MHR在男女PTC患者中的AUC分别为0.548和0.652，提示MHR指标在女性PTC患者的诊断价值高于男性。结论 MHR与PTC的发生相关联，在女性中是独立危险因素，在男性中是保护因素。

【关键词】 甲状腺癌；炎症指标；性别差异；肿瘤大小

【中图分类号】 R 736.1 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0524

Association of Peripheral Blood Mononuclear Cell to HDL Cholesterol Ratio with Papillary Thyroid Carcinoma in Different Genders

LI Zhiyong1，LI Guohua2，HUANG Pengfei3，ZHANG Yunjing3，LOU Xianzhe3，ZHAO Junjian1*

1.Laboratory Department of North China University of Science and Technology Affiliated Hospital，Tangshan 063200，China

2.Department of Functional Examination，the Second Hospital of Tangshan，Tangshan 063200，China

3.North China University of Science and technology ，Tangshan 063200，China

*Corresponding author：ZHAO Junjian，Chief technician；E-mail：meiyitangshan@163.com

【Abstract】 Background Thyroid cancer（TC）is the most common malignant tumor of the endocrine system，and its incidence has increased rapidly in recent years. Papillary thyroid cancer（PTC）is the most common type of thyroid cancer，accounting for 80% of all thyroid cancers. Despite the efficacy of surgical treatment，radioactive iodine therapy，TSH inhibition therapy and novel targeted drug therapy，early diagnosis and intervention are the key to stop its occurrence and development，however，the sensitivity indexes related to PTC are still lacking in clinical practice. Objective To investigate the correlation between lipid metabolism，inflammatory markers and sex of patients with PTC. Methods The data of PTC patients（n=370） diagnosed and treated in the Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from January 2018 to December 2020 were selected for retrospective analysis，and the normal population of physical examination in the same period was matched according to age and gender as the control group（n=1 112）. Age，gender，smoking status，BMI，peripheral blood white blood cell count（WBC），platelet count（PLT），lymphocyte count（LYM），monocyte count（MON），neutrophil count（NEU），fasting blood glucose（FBG），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），total cholesterol（TC），were collected in both groups，triacylglycerol（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），urea（UREA），creatinine（Cr），and uric acid（UA），and calculate the neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR），platelet-to-lymphocyte ratio（PLR），lymphocyte-to-monocyte ratio（LMR），and monocyte-to-HDL cholesterol ratio（MHR）. Analyze the correlation between the above indicators and PTC and their diagnostic value. Results Compared with control group，WBC，LYM，MON，LDL-C and MHR in case group were higher than those in control group（P<0.001）. There were significant differences in PLR，LYM and MHR between the two groups（P<0.05）. In correlation analysis，there was a positive correlation between MHR indicators and tumor size in female PTC patients（r=0.582，P<0.05）. The correlation between MHR and tumor size in male PTC patients is weak（r=0.355，P<0.05）. Binary Logistic regression analysis showed that： in female patients with PTC（papillary thyroid carcinoma），PLR served as a protective factor（OR= 0.475，P=0.004），while LYM and MHR were identified as risk factors［for LYM：OR=1.605，P=0.044； for MHR：OR=2.659，P<0.001］. Conversely，in male patients，PLR and MHR found to be protective factors［（OR= 0.280，P=0.011），（OR=0.312，P=0.029）］. The AUC values for MHR in female and male PTC patients were 0.548 and 0.652，respectively，suggesting a higher diagnostic value of the MHR indicator in female PTC patients compared to their male counterparts. The AUC areas of MHR in male and female PTC patients were 0.548 and 0.652，respectively，indicating that the diagnostic value of MHR indicators in female PTC patients is higher than that in males. Conclusion MHR is associated with the occurrence of thyroid papillary carcinoma，and is an independent risk factor in women，while a protective factor in men.

【Key words】 Thyroid carcinoma；Inflammatory indicators；Gender differences；Tumor size

甲状腺乳头状癌（PTC）是内分泌系统恶性肿瘤——甲状腺癌的最常见病理类型［1-2］，近20年来发病率增长迅速［3］，预计到2030年全球癌症发病率位列第4［4］。尽管多数PTC预后良好，但是仍有部分患者因复发转移导致死亡［5］。目前手术切除、放射性碘-131（131I）治疗以及左甲状腺素抑制仍是主要治疗方案，但是部分患者预后仍然较差［6］。因此，寻找敏感、特异的早期诊断指标对于制定科学合理的PTC治疗方案至关重要。肥胖能够增加甲状腺癌的发病风险［7］，脂肪酸代谢紊乱可能是PTC诊治的新靶点［8］。尽管脂代谢紊乱能够引发炎症反应并促进肿瘤形成［9］，但炎症指标变化与PTC的相关性及其预测价值尚不清楚。另外，女性PTC患病率显著高于男性［1∶（2～3）］［10］，这是否也与脂质代谢紊乱驱动的炎症反应不同相关？外周血单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）是结合两个相反变化指标的一种新的系统性炎症和氧化应激生物标志物［11］，在心血管疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病、代谢综合征、糖尿病肾病和多发性硬化症中作为一种新的预测因子和预后因素［12］，但是MHR在PTC中的应用研究鲜有报道。因此，本研究探讨脂质和炎症指标变化与不同性别PTC患者的相关性，为临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究共收集2018年1月—2020年12月在华北理工大学附属医院确诊为PTC的患者370例作为病例组，对照组选择同期本院与病例组性别和年龄匹配（1∶3）的1 112名体检健康人群。病例组中男80例、女290例，平均年龄（47.9±11.9）岁；对照组中男240例、女770例，平均年龄（48.8±11.3）岁。2018年1—6月PTC患者诊断标准参考《内科学》（第8版）（人民卫生出版社，2013）的诊断标准，2018年7月—2020年12月PTC患者诊断标准参考《内科学》（第9版）（人民卫生出版社，2018）的诊断标准。病例组排除标准：心脑血管疾病患者；严重感染、血脂异常、肾功能损害和其他恶性肿瘤患者；病例资料不全患者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料：检索电子病历系统中2018年1月—2020年12月PTC患者资料，Excel文档详细记录患者的年龄、性别、吸烟，测量身高与体质量，并计算BMI［BMI=体质量（kg）/身高（m）2］。

1.2.2 实验室检查指标：患者禁食10 h，于次日清晨空腹抽取静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，留取血清。应用血细胞分析仪测定血常规。采用生化分析仪测定外周血白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、淋巴细胞计数（LYM）、单核细胞计数（MON）、中性粒细胞计数（NEU）、空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA），计算中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）、血小板与淋巴细胞比（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比（LMR）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比（MHR）。进一步以性别作为分组标准，比较两组PTC患者年龄、脂代谢、血细胞计数等炎症指标在不同性别甲状腺癌中的差异，比较分析这些炎性指标与PTC相关参数的关系。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据统计分析，计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用t检验。多因素Logistic回归分析筛查PTC发生相关危险因素，调整了BMI、年龄、高血压、糖尿病。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析各个指标对发生PTC的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PTC患者的一般临床资料

病例组WBC、LYM、MON、FBG、ALT、AST、TG、HDL-C、LDL-C、UREA、UA、CRE、PLR和MHR与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组年龄、性别、吸烟情况、BMI、PLT、NEU、TC、NLR、LMR比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 不同性别PTC患者脂质代谢、炎症相关指标比较

不同性别患者WBC、PLT、ALT、LYM、MON、HDL-C、CRE、UA、PLR、LMR和MHR比较，差异有统计学意义（P<0.05）；不同性别患者年龄、吸烟情况、BMI、NEU、FBG、AST、TC、TG、LDL-C、UREA、NLR比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 脂质代谢、炎症相关指标与不同性别PTC患者肿瘤大小的相关性分析

结果显示：MHR、WBC、LYM、MON与女性PTC患者肿瘤大小呈正相关，HDL-C、PLR、LMR与女性PTC患者肿瘤大小呈负相关（P<0.05）。MHR、MON、PLR与男性PTC患者肿瘤大小呈正相关，LMR与男性PTC患者肿瘤大小呈负相关（P<0.05），见表3～4。

2.4 Logistic回归分析脂质代谢、炎症指标对不同性别PTC患者的影响

为了确定脂质紊乱和炎症反应变化相关指标对不同性别PTC患者的影响，本课题组采用Logistic回归进行危险性分析显示：PLR在不同性别患者中均是保护因素（女性：OR=0.475，95%CI：0.287～0.784，P=0.004；男性：OR=0.280，95%CI：0.105～0.742，P=0.011）；LYM在女性患者中为危险因素（OR=1.605，95%CI：1.014～2.541，P=0.044）；MHR指标在女性患者中是危险因素（OR=2.659，95%CI：1.588～4.453，P<0.011），而在男性患者中是保护因素（OR=0.312，95%CI：0.110～0.886，P=0.029）。见表5和图1。

2.5 MHR对发生PTC患者的ROC曲线分析

绘制ROC曲线评估MHR指标在不同性别PTC患者中的诊断价值，结果显示，MHR在不同性别PTC患者中的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.548和0.652；在男性患者中约登指数为0.161，截断值为0.29，在女性中约登指数为0.24，截断值为0.42；MHR在男性患者中的灵敏度和特异度为59%、57%，在女性中的灵敏度为50%、76%。见图2。

3 讨论

研究发现，脂代谢紊乱导致的炎症细胞增多和炎症反应促进肿瘤的发生［11］。外周血单核细胞迁移至脂质沉积部位进行吞噬、消化、运输并发挥降脂的作用［12-13］；另外，HDL-C同样发挥胆固醇的逆向转运功能，并且抑制单核细胞的增殖和血管壁中LDL-C的氧化，调节脂质代谢平衡，抑制炎症和肿瘤的发生［14］。因此，单核细胞与HDL-C结合形成的指标正好综合反映了患者的炎症细胞与脂质代谢平衡的关系。本研究结果显示：女性PTC患者例数明显高于男性，MHR是女性PTC患者的独立危险因素，但是在男性患者中具有保护作用。有报道显示，雌激素受体信号在PTC组织中异常激活并促进细胞代谢中2-羟基化反应的增强，可能导致肿瘤的发生［15］。因为性激素受体影响肝脏脂质代谢异常变化［16］，这可能解释了男、女PTC发病率的差异。本课题组的研究结果与之一致，XU等［17］研究发现MHR可能是PTC发生的危险因素，但是在不同性别PTC患者中的诊断作用仍然未知。

已有报道在人甲状腺肿瘤组织中发现大量浸润的单核细胞，但是在小鼠肿瘤模型的血液和骨髓中该细胞类型却不受影响，提示PTC患者外周血中单核细胞数增加的潜在机制十分复杂［18］。本研究结果同样显示，人外周血液中单核细胞数量的增加是PTC的独立危险因素（OR=3.787，95%CI：2.693～5.326）。LIU等［19］研究发现，甲状腺结节患者的MHR比值升高与甲状腺结节的发生和大小密切相关，但是与性别无关。目前尚未见报道关于MHR和不同性别PTC患者相关性的研究报道，而本研究结果进一步证实了MHR在女性PTC患者中是独立危险因素。

NEU、LYM、NLR和MHR均是近年来新发现的炎症指标，已有研究表明，其与PTC的发生率相关［20］。本研究结果同样表明，MHR升高与PTC的发生和肿瘤的大小相关。不仅如此，MHR在男女患者之间存在明显差异，说明性别差异导致的脂质代谢紊乱驱动炎症与PTC的发生有关。这些结果提示在临床上观察MHR指标变化时应考虑患者的性别。尽管本研究采用横断面的方法进行调查具有一定的局限性，不能反映MHR和PTC之间的因果关系，但是为MHR指标在PTC疾病性别诊断中的应用价值提供依据。综上所述，本研究证实MHR是女性PTC的独立危险因素，在预测、诊断和评估不同性别PTC发生方面具有积极的意义。

作者贡献：赵俊暕提出研究思路，设计研究方案，负责最终版本修订，对论文整体负责；李志勇、李国华负责调查对象的选取，指标化验与检查；李志勇、黄鹏飞、张云静、娄贤哲负责数据收集及整理和数据的统计学分析、绘制图表；李志勇负责论文起草及修订。

本文无利益冲突。

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（本文编辑：李婷婷）

*通信作者：赵俊暕，主任技师；E-mail：meiyitangshan@163.com

引用本文：李志勇，李国华，黄鹏飞，等.不同性别人群外周血单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比与甲状腺乳头状癌的关联性研究［J］.中国全科医学，2024，27（25）：3159-3163，3170. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0524.［www.chinagp.net］

LI Z Y，LI G H，HUANG P F，et al. Association of peripheral blood mononuclear cell to HDL cholesterol ratio with papillary thyroid carcinoma in different genders［J］. Chinese General Practice，2024，27（25）：3159-3163，3170.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.