不对称催化构建轴手性化合物的研究进展

马秀娟 时茜

摘      要：多数具有重要生理活性的天然产物和手性药物分子中都含具有轴手性骨架，研究如何构建具有轴手性化合物并将其应用于手性药物及天然产物的高效合成具有十分重大的实际意义。对联芳基、杂联芳基以及其他类型的轴手性化合物的研究进展进行了讨论，并对轴手性化合物的不对称催化合成策略作了重点介绍，同时举例说明所得轴手性化合物的潜在应用价值。

关  键  词：轴手性化合物；不对称催化；合成方法

中图分类号：O621.3+4     文献标识码： A     文章编号： 1004-0935（2024）05-0765-03

手性是指不能与镜像重叠的立体结构^[1-3]，而轴手性化合物是一种常被忽视的手性类型，这是因为围绕手性轴的旋转受到强烈阻碍，并且单个轴手性形式在构型上是稳定的^[4]，在每个邻位具有大空间位阻基团的联苯衍生物就是典型的例子^[5-6]。轴手性化合物是原则上可以热平衡的对映异构体或非对映异构体，空间位阻是影响互变半衰期的重要因素。当旋转空间位阻足够大时，对映异构体是稳定的，并且可以作为单独的光学异构存在多年^[7]。

1  轴手性化合物在药物合成中的应用

1.1  轴手性化合物的分类

大多数典型的轴手性化合物具有2个连接的全碳芳香单元，被定义为联芳基轴手性化合物^[8]。许多含有联芳基的天然产物曾被报道，例如，从刚果的Ancistrocladus物种的叶子中分离出的具有抗疟原虫活性的Mbandakamines是萘异喹啉生物碱的二聚体^[9]。除了经典的轴手性联芳基化合物之外，含有受阻的单键化合物，如C—CO、C—N和C—B，由于具有足够的空间位阻，也可以产生轴手性化合物^[10-11]。其他类型轴手性化合物以旋转受限的C（SP²）—N键为特征，其中氮原子不构成杂芳烃，在芳香酰胺或芳基烯烃化合物中可以观察到含有手性的其他轴手性化合物^[12]。

1.2  轴手性化合物在药物合成中的应用

转染期间重排（RET）激酶是一种与许多癌症相关的跨膜酪氨酸激酶受体，SMITH^[13]等设计了一系列有轴手性的吡咯并嘧啶靶向RET激酶，根据与RET的结合模型，该产物的S型异构体相较于R型在更大程度上抑制了RET激酶。对神经系统疾病具有治疗活性的轴手性化合物，如基于5-羟基三唑并苯并氮杂骨架的化合物，该化合物的R轴手性的异构体深受人类加压素受体的偏好。用于其他疾病和病症（如疟原虫感染、糖尿病和各种慢性疼痛综合征）的潜在药物也含轴手性结构，萘异喹啉生物碱是具有抗疟原虫活性的天然物质，它的非对映选择性S异构体显示出对NF54菌株的抗疟疾活性^[14-16]。

2  不对称催化构建轴手性化合物

2.1  联芳基轴手性化合物的构建

过渡金属催化的交叉偶联所导致芳基-芳基键的立体选择性形成是联芳基轴手性化合物合成的一种被广泛认可的方法。KUMADA在一份早期报告中论证了这种方法的可行性，HAYASHI和ITO使用单齿二茂铁膦配体对该反应进行了改进，以在联萘中实现高达95%的对映体过量^[17]。由于在Kumada和Negishi型反应中有机金属试剂对空气和水分的敏感性以及低官能团耐受性，铃木反应在这些反应中脱颖而出，当Buchwald和Cammidge^[18]分别利用（S）-KenPhos和二茂铁衍生的膦公开了联芳基膦酸酯和联萘的不对称结构时，提出了立体选择性变体，在联芳基体系中赋予空间拥挤性需要至少3个邻位取代基。随后的研究方向转移至努力解决这种空间障碍上，同时通过更强大的催化剂系统扩大底物容量^[19]。

脱氢交叉偶联也是联芳基化合物合成途径之 一^[20-21]。不对称直接氧化偶联是获得对映体纯的1，1-联-2萘酚的最有效途径，并得到最有效的原子效益，使用手性金属催化剂如铜、钒、铁和钌建立了许多稳定的均相偶联方案。尽管衍生自对称联萘酚类似物的配体或催化剂可以在不对称诱导方面补充对称同系物，但不同的2-萘酚衍生物的直接交叉偶联面临化学选择性挑战。在这方面，KATSUKI幸运地证明了使用铁络合物的3-取代-2-萘酚和6-取代-2-萘酚的氧化杂偶联^[22]，该方案产率适中，对映选择性高达95%。

2.2  含杂原子的联芳基轴手性化合物的构建

TAN^[23]等通过计算进一步确认亚硝基是萘的一种明智的活化剂和导向基团。CPA催化剂的吲哚  2-萘酚的亲核芳香取代反应更易获得轴手性芳基吲哚框架和优异NOBIN结构。该小组成员通过偶氮萘在C3位置与带有大取代基的咔唑或吲哚的不对称选择性C—H胺化，进一步构建了萘基咔唑和N-芳基吲哚的单轴手性化合物。

为了组装对映体富集的多取代4-芳基喹啉，  2-氨基芳基酮与α-亚甲基羰基之间的不对称Friedla?nder杂环反应，CHENG^[24]等建立了CPA催化下的衍生物，CPA与烯胺中间体形成双重氢键相互作用，从而产生光学活性二氢喹啉中间体。JIANG报道了使用不同于乙酰丙酮CPA和更有限类别的2-氨基芳基酮底物的相同转化^[25]，喹啉轴手性化合物在反应温度高达120 ℃的情况下以高对映选择性被合成。

2.3  其他轴手性化合物的构建

TAN^[26]等从CPA催化的双组分成环反应中得到N-芳基喹唑啉酮轴手性芳基化合物，N-芳基邻氨基苯甲酰胺与醛和4-甲氧基戊烯酮生成亚胺，其中CPA催化形成立体选择性N，N-缩醛胺，产生对映体富集的二氢喹啉酮。CHENG公开了双辛纳碱催化的不对称N-烯丙基烷基化反应的条件，以使预形成的酰苯胺在高效、不对称选择性和顺/反选择性方面能够得到多种轴手性化合物。

GUSTAFSON等设计了N-芳基醌类化合物作为带有2个潜在立体轴的二芳基胺化合物^[6]，N-芳基萘醌类底物呈现平面向“外”的构象，形成了绝妙的五元分子内N—H₂O氢键结构，这锁定了醌型氮轴，并将双轴系统简化为单轴模型，从而在CPA催化的反相选择性亲电C—H卤化反应中获得高的非对映选择性。这些新型轴手性化合物在质子溶剂中的轴稳定性进一步解释了它们在药物化学中的相 关性。

3  总结与展望

轴手性化合物越来越多地出现在化学科学的各个领域中，例如在催化、材料和药物科学中，这很大程度上要归功于不对称选择性合成中有机催化的发展。随着对不对称选择性合成的熟练程度的提高，利用催化剂从同一底物中获得不对称轴手性系统的所有可能的轴手性化合物的能力显得越发重要，这在药物化学中的生物评价或者在为手性诱导和功能材料的开发提供新的轴手性化合物及其结构拓展方面有着重要的应用价值，期望能够开发更高效的催化体系来合成系列轴手性化合物。

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Research Progress in Asymmetric Catalytic Construction

of Axially Chiral Compounds

MA Xiujuan， SHI Qian*

（College of Chemistry and Material Engineering， Wenzhou University， Wenzhou Zhejiang 325035， China）

Abstract：  Most of the natural products and chiral drug molecules with important physiological activities contain axial chiral skeletons， and it is of great practical significance to study how to construct axial chiral compounds and apply them to the efficient synthesis of chiral drugs and natural products. In this paper， the research progress of biaryl， heteroaryl， and other types of axial chiral compounds was discussed， and the asymmetric catalytic synthesis strategies of axial chiral compounds were introduced， and the potential application value of the obtained axial chiral compounds was illustrated by examples.

Key words：  Axially chiral compounds; Asymmetric catalysis; Synthesis method

收稿日期： 2023-03-18

作者简介： 马秀娟（1998-），女，新疆自治区乌鲁木齐市人，硕士， 2023年毕业于温州大学化学专业，研究方向：有机化学。

通信作者： 时茜，女，教授，研究方向：功能配位化学。