蒙药赞丹-3汤改善AMI血管内皮功能的研究进展

龚车力木格，张青山

（1.内蒙古民族大学 临床医学院，内蒙古 通辽 028000；2.内蒙古民族大学附属医院，内蒙古 通辽 028000）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是我国常见的疾病之一，其发病率和病死率均居高不下。现代医学对于冠心病的治疗局限于植入支架、改善心肌代谢、抗血小板聚集等手术或西药治疗［1］。中医学认为，动脉粥样硬化是中医临床常见的心系疾病，其发生过程与气虚血瘀因素密切相关［2］。蒙医学认为冠心病属于“心刺痛”范畴，蒙医将“心刺痛”称为“朱日很哈特勒嘎”［3］。急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）属于冠心病中最严重的阶段，在冠状动脉狭窄的基础上出现血管收缩、血小板和白细胞黏附、促凝血功能紊乱、血栓形成并最终堵塞血管，引起冠脉血流急剧减少甚至中断，相应的心肌持久性缺血以至于心肌梗死［4］，其中，血管内皮细胞（Vascular endothelial cell，VEC）功能在AMI发病过程中起到举足轻重的作用。因此，改善血管内皮功能可为AMI相关疾病的防治提供新思路。目前，关于AMI发病机制和药理机制的研究已取得一定进展，但其相关的发病率和病死率仍较高。为此，寻找疗效更佳、不良反应更小的药物迫在眉睫。近年来，随着蒙医药治疗心血管疾病研究的逐渐深入，发现赞丹-3汤对AMI血管内皮功能具有一定的调控作用，在AMI 的治疗中具有重要意义。笔者仅就血管内皮功能与AMI 的关系及赞丹-3汤通过改善血管内皮功能防治AMI的机制进行综述，为赞丹-3汤防治AMI提供依据。

1 血管内皮功能与AMI的关系

内皮细胞（Endothelial cell，EC）也称血管内皮细胞（Vascular Endothelial Cell，VEC），位于血管的内壁，属于鳞状上皮细胞，是代谢及内分泌器官。VEC因其独特的窗孔式结构，具有选择性通透屏障功能，其主要特点包括分泌、代谢、免疫等［5］。在正常生理状态下，VEC 具备感知血管内部各种物理和化学刺激的能力，并且可以做出适当的反应，例如，舒张及收缩血管、抗血凝、抗血栓、参与血管再生、调节血管壁通透性、调节炎症及氧化反应，从而维持心血管稳态，调节体内动态平衡。然而，在人体病理状态下，冠状动脉血管内皮细胞调节的血管活性物质及细胞因子之间的相对稳定状态被打破，导致冠状动脉血管内皮功能（Endothelial Function，EF）障碍，引起血管通透性紊乱，一氧化氮（NO）生成减少以及活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成增多，导致血管舒张和收缩功能受损，促炎因子增多，血栓形成，氧化应激及动脉壁增厚、管腔狭窄甚至堵塞等［6］。冠状动脉血管内皮功能障碍进一步发展，会影响血管收缩功能，导致血小板及白细胞黏附，引起促凝障碍，形成血栓，最终堵塞血管，引发急性心肌梗死。在急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的发病过程中，关注EF异常尤为重要。有研究显示［7］，冠状动脉斑块的不稳定性与ACS的发生呈正相关；这种不稳定性与VEC所释放的血管活性物质的紊乱密切相关；当这些血管活性物质出现失调时，会加剧斑块的不稳定性，增加其破裂的风险，而斑块的破裂是导致AMI的主要原因之一。因此，了解并控制冠状动脉斑块的稳定性，对于预防ACS和AMI等心血管疾病具有重要意义。DAIBER等［8］研究表明，多种心脑血管不良事件，如急性脑卒中、急性心肌梗死等，均与VEC功能的降低或减弱相关。综上所述，AMI发生或介入治疗后都会引起血管内皮功能的损伤。因此，提高冠状动脉血管内皮细胞功能可成为防治AMI相关疾病的一种新方法。

2 赞丹-3汤防治AMI的机制

2.1 赞丹-3汤基于蒙医理论防治AMI

根据《蒙医内科学》［9］的记载，AMI在蒙医基础理论中被归类为心刺痛，其特征是在心前区突然发生剧烈的刺痛，病因是人体三根、七素之间动态平衡失调，巴达干和齐素（血）或者赫依齐素（血）紊乱，特别是普行赫依的功能下调，精华未消、齐素浑浊淤积阻碍赫依齐素与白脉的正常运行，影响心脏正常功能，导致心刺痛的发生。根据蒙医基础理论，心刺痛分为赫依型刺痛、齐素型刺痛、黏型刺痛、胡杨型刺痛等4种。由于患者的身体特征、疾病存在位置和病情的轻重程度不同，其疼痛程度和时间也有所不同。心刺痛通常持续1～5 min，一般不会超过15 min。不同心刺痛的共同发病特点是突然发作，心前区出现短暂而强烈的刺痛。心刺痛-黏型主要表现为心前区左侧固定位置像“针扎样”剧烈疼痛，持续时间相对长，患者出现烦躁不安、四肢发冷、恶心呕吐、胸闷等症状，表现为脉搏不齐、舌红苔薄、脉象细而滑、尿清。上述表现形式与现代医学AMI 的症状、体征、疼痛部位及时间一致。因此，AMI 属于蒙医心刺痛-黏型范畴。

蒙药赞丹-3汤，其中文名为“三味檀香汤”，其配方由白檀香、广枣、肉豆蔻，经过精心调配而成［10］。现有药物剂型有散剂、汤剂、滴丸及胶囊，是蒙医治疗冠心病的常用方剂。该方剂具有解热、祛风、养心之功效，主治心热症及气滞血瘀、胸痹作痛、心悸气短、心神不宁等病症，适用于缓解心前区刺痛、心动过速、情绪不稳等症状，已在冠心病的临床治疗中展现出显著的疗效。其配伍单药广枣，具有清心火、改善心功能之功效，主要用于胸刺痛、神志昏迷、癫狂、心绞痛等心热症；檀香具有清骚热、滋补、止痛等功效，用于心肺热所致的咳嗽、心前区刺痛、气喘、心悸、胸痛等；肉豆蔻具有抑制赫依、调胃火、助消化、增进食欲之功效，用于心悸、胸满心烦、心慌等心赫依病［11］。

2.2 赞丹-3汤通过改善血管内皮功能防治AMI

钱立娜等［12］研究发现，赞丹-3汤滴丸能够提高AMI大鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性和NO水平，从而有效地抑制氧自由基生成，激活内源性氧自由基的清除能力，表明赞丹-3汤滴丸能够通过提高体内抗氧化能力及抵抗脂质过氧化产物的产生，改善AMI心肌组织的代谢异常，阻止AMI中心肌细胞持续性损伤。杨梅等［13］研究表明，三味檀香散能够下调ISO 所致AMI 大鼠心肌中总NOS、iNOS 活性及NO水平，改善AMI后血管内皮功能。万全等［14］通过网络药理学和分子对接探讨蒙药三味檀香汤治疗缺血性心脏病的作用机制，发现三味檀香汤中具有改善AMI血管内皮损伤的活性成分可能为槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、异鼠李素。槲皮素具有清除自由基、修复ox-LDL 引起的氧化损伤和提高抗氧化酶活性的能力［15］。木犀草素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、影响能量代谢功能［16］，同时有研究发现，木犀草素通过抑制iNOS mRNA的表达而发挥作用［17］。柚皮素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化、预防动脉粥样硬化、抗病毒和改善糖、脂代谢等作用［18］。王东风等［19］研究发现，蒙药三味檀香散能够显著下调动脉粥样硬化大鼠治疗前后的MMP-9、NF-KB表达。董莉等［20］研究发现，三味檀香胶囊具有显著降低冠心病心绞痛患者全血表观粘度、血浆粘度、血小板聚集率的作用，并能升高HDL-C。寇毅英等［21］对三味檀香散抗心肌损伤作用及对一氧化氮的影响进行研究发现，三味檀香散具有改善大鼠血管内皮功能及保护心肌细胞的作用，其作用机制与抑制心肌中NOS（尤其是iNOS含量）的产生，并能减少NO过量表达有关。杨梅等［22］通过研究三味檀香散对异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血的保护作用发现，三味檀香散可能通过上调SOD和GSH-Px的表达，从而发挥清除氧自由基、减少脂质过氧化物的生成，并达到抗心肌缺血的效果。由此可见，赞丹-3汤对AMI中血管内皮功能具有改善作用。

2.3 赞丹-3汤其单味药通过改善血管内皮功能防治AMI

2.3.1 广枣

唐丽等［23］通过研究广枣对大鼠急性心肌缺血保护作用发现，广枣乙醇提取物通过上调ET 值、下调NO和及NOS含量改善急性心肌梗死大鼠血管内皮功能，因而具有保护心肌缺血损伤的作用。郭英等［24］研究发现，广枣提取物具有良好的活性氧自由基清除能力并明显抑制卵磷脂脂质过氧化损伤作用。狄建军等［25］研究发现，广枣提取物具有显著的抗氧化特性，能够有效清除羟基自由基和超氧阴离子自由基。杨云舒等［26］通过细胞实验验证了广枣黄酮具有清除自由基能力。根据李大力［27］的研究证实，广枣总黄酮具有显著的改善心肌梗死后心肌缺血心脏血流动力学参数指标的作用。巴根那等［28］通过阿奇霉素诱导构建心血管损伤动物模型发现，广枣总黄酮具有清除自由基、提高抗氧化酶活性、抑制脂质过氧化反应等血管内皮保护功能。上述研究表明，广枣具有清除自由基、抑制心肌细胞过氧化损伤、抗心肌缺血缺氧、抑制血小板聚集、下调血液流变学各项指标的作用及对AMI后血管内皮功能的改善作用。

2.3.2 檀香

JAGETIA等［29］在体外试验中以硝普钠为一氧化氮（NO）供体，对包含檀香在内的17种常用印度药用植物的植物提取物对NO水平的调节作用进行了研究，发现檀香能够有效地消除和调节因过量产生的NO及其氧化应激产物过氧亚硝酸盐引起的病理状态。A M 等［30］研究表明，檀香精油能清除氧化代谢产物——自由基（FR），并激活机体抗氧化防御系统，从而控制体内ROS含量。秦明芳等［31］通过檀香茶叶水提醇沉物对蛙、兔心血管系统的研究证实，在不同浓度下，檀香茶叶水提醇沉物能够增强心肌收缩力，具有显著收缩主动脉平滑肌功能。MASOOD等［32］研究发现，檀香水提物具有抑制心肌损伤作用，其机制可能与降低脂质过氧化物有关。SHARMA 等［33］研究发现，檀香精油通过抑制环氧合酶（COX）发挥抗炎作用。GUO等［34］在临床研究中发现，檀香挥发油能迅速减轻突发性心绞痛症状。综上所述，檀香具有改善心肌梗死后血管内皮功能的作用。

2.3.3 肉豆蔻

袁子民等［35］对肉豆蔻及炮制品醇提取物的抗氧化作用进行研究发现，肉豆蔻乙醇提取物有抗氧化特性，能够有效地清除和抑制羟自由基和氧自由基的生成。KAPOOR等［36］对不同溶剂提取出的肉豆蔻油树脂的抗氧化活性进行比较研究发现，乙醇提取出的肉豆蔻油树脂抗氧化活性最好。张子英等［37］对肉豆蔻挥发油的大鼠心肌保护作用进行研究发现，肉豆蔻挥发油具有促进心肌组织超氧化物歧化酶（SOD）含量升高、减少丙二醛（MDA）作用，从而有效保护心肌细胞的完整性。UEHARA 等［38］研究发现，肉豆蔻能够提升ATP结合核转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表达水平，加快细胞胆甾醇的代谢，减少THP-1源性巨噬细胞的脂质堆积，降低THP-1源性巨噬细胞内促炎因子的表达水平，从而发挥抗炎作用。王宏伟等［39］采用网络药理学方法探索蒙药肉豆蔻治疗缺血性心脏病的作用机制发现，肉豆蔻化合物成分为萜类、酚类、木脂素类等，这些成分主要通过磷脂酰肌醇3-激酶信号转导、血管新生以及一氧化氮生物合成过程进行正向调控，从而发挥其生物活性作用。综上所述，肉豆蔻对AMI引起的血管内皮损伤具有潜在保护作用。

3 结语

急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，常可危及生命。蒙药赞丹-3汤是治疗冠心病的重要蒙药方剂。此方剂不仅形式多样，而且功效显著，具有除热邪、驱散风邪、滋养心脏等多重作用，主治心经热盛、气血不畅、胸痛胸闷、心跳过速、呼吸短促及心神不定等病症，特别是对于减轻心前区疼痛、调整心律和稳定情绪等症状尤为有效［40］。笔者就血管内皮功能与AMI的关联性，以及赞丹-3味汤如何通过调节血管内皮功能防治AMI进行了综述，发现蒙药赞丹-3 汤防治AMI 的机制是基于蒙医理论多成分、多靶点、多途径特点调控血管内皮功能而发挥作用。随着血管内皮功能相关机制的进一步研究，赞丹-3味汤对血管内皮功能的调控有望为AMI的治疗提供新思路和新途径，为蒙西医结合防治AMI相关疾病的治疗提供更多可能。