糖尿病肾脏病患者中医证型与血清维生素D和炎症因子的关系研究进展

张小洁，袁 芳，王藤颐，郑 毅

（1.如皋市人民医院，江苏 如皋 226500；2.瑞莱谱（杭州）医疗科技有限公司，浙江 杭州 310000）

糖尿病肾脏病（diabetic kideny disease，DKD）作为糖尿病常见微血管并发症，是引起终末期肾病的重要原因，其晚期病情呈进行性发展，是我国糖尿病患者死亡的主要原因[1-2]。辨证论治是中医体系的重要组成部分，其本质是窥探疾病某个节段的临床症状和表现，通过结合环境等因素辨证分析，对疾病的病因病机、性质和发展趋势进行病理概括，也是中医遣方用药的理论基础。目前，由于个人辨证水平存在差异，中医辨证分型多样，使得DKD的治疗还存在困难，无法实现精准的对症治疗。借助现代先进技术建立统一的中医辨证分型标准，是解决该问题的关键。当前常规评估肾脏病变的指标均缺乏灵敏性，无法准确反映早期肾损伤，而当前公认的DKD诊断“金标准”——肾活检组织学，属于有创操作，导致其临床推广性较差，临床亟待寻找新的指标[3-4]。研究[5-6]发现，糖尿病患者发生维生素D缺乏的概率明显升高，这可能与患者存在胰岛素抵抗有关。维生素D缺乏可能参与了DKD发生的病理过程。此外，DKD的炎症反应机制已被逐渐阐明，针对性的抗炎治疗对DKD炎症状态的缓解有一定的作用。另一方面，中医药也被证实能够不同程度地抑制DKD患者微炎症，从而改善DKD患者肾功能，延缓DKD进展[7-8]。苏保林等[9]研究显示，随着DKD进展，中医证型变化规律为阴虚燥热、气阴两虚、脾肾气虚、阴阳两虚，在此过程中，DKD患者的肾功能指标均与中医证型存在相关性。笔者总结归纳了近几年对DKD患者中医证型与血清维生素D和炎症因子关系的研究进展，旨在为中医临床治疗提供指导。

1 DKD中医证型变化

DKD在中医学中属于“消渴”“水肿”的范畴。中医学认为其病因在于恣食肥甘厚味、情志抑郁、劳累，导致湿热内蕴，瘀阻脉络，耗气伤阴。发病之初气阴两虚，渐至肝肾阴虚；病情迁延，阴损及阳，伤及脾肾；病变晚期，肾阳衰败，阴阳俱虚；或气血亏损，五脏受损[10-12]。目前，中医学认为“阴虚燥热”为DKD的基本病机，DKD患者中医证候的变化也代表其病情的变化。既往对DKD患者的中医证型研究结果显示，早期DKD主要以气阴两虚证为主，对应患者微量蛋白尿期；临床期以阴阳两虚证为主，对应临床持续蛋白尿期；终末期则以阳衰湿浊瘀阻证为主，对应终末期DKD，此时患者大多诊断为尿毒症[13-14]。殷佳珍等[15]研究显示，Ⅲ期DKD患者以气阴两虚证和脾肾气虚证为主，Ⅳ~Ⅴ期DKD患者以脾肾气虚证为主，部分Ⅴ期患者为阴阳两虚证，提示随着DKD病情进展，证型变化规律为气阴两虚证-脾肾气虚证-阴阳两虚证。研究[16-17]显示，脾肾气虚证是DKD主要证型，其几乎贯穿整个DKD进展。《扁鹊心书》记载：“消渴虽有上中下之分，总由于损耗津液所致，盖肾为津液之原，脾为津液之本，本原亏而消渴之证从此致矣。”明确指出脾肾失调是消渴发生发展的重要原因。除此之外，众医家发现瘀血也贯穿DKD始终，早期血脉运行不畅至气阴两虚，气血化生不足，气虚血瘀，晚期阳衰阴寒则血凝。瘀血作为DKD病情进展过程中的病理产物，一旦形成又成为新的致病因素。既往研究[18]显示，DKD各病理分期中，血瘀证发生率最高，痰瘀证存活率最低，证明瘀血贯穿DKD发展始终。

2 DKD中医证型与血清炎症因子的关系

DKD是一种由先天免疫异常引起的代谢性炎症疾病，代谢性炎症与传统炎症不同，其主要是营养物质过多累积和异常代谢产物引起相关信号通路改变，继而发生的系统性炎症反应。与传统炎症反应一样，该过程由多种炎症因子和信号通路介入，这些因子在DKD的发生发展中起到了不可忽视的作用。目前已有大量研究证实多种炎症因子参与糖尿病肾脏损害和微炎症状态的多个阶段[19-20]。

2.1 单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1） MCP-1在多种细胞中产生，是炎症反应的始动因子。主要功能为趋化和激活单核巨噬细胞，诱导其表达黏附因子，趋化更多炎症因子集中于病变区周围并浸润肾组织，促进肾间质纤维化。MCP-1还能够对白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子和活性氧自由基（reactive oxide species，ROS）作出应答，引起血管内皮细胞结构受损，促进DKD形成。DKD发展过程中痰瘀积聚，产生MCP-1等炎症因子，导致肾脏血流动力学改变[21-22]。

2.2 TNF-α TNF-α具有多种生物学效应，可介导包括免疫反应、炎症反应等在内的多个生理病理过程，其介导DKD形成和发展的机制主要为诱导合成氧自由基和引发炎症反应。薛雄燕等[23]研究显示，随着DKD病情进展，血清TNF-α、IL-6水平随着分期进展明显升高，血清TNF-α在阴阳两虚血瘀证中表达最高。此外，气阴两虚血瘀证DKD患者病情进展至Ⅴ期时，血清TNF-α水平也明显升高，说明TNF-α可能为阴阳两虚证的特异性指标，也有望成为气阴两虚证DKD患者病情进展的评估指标。安至超等[24]相关性分析显示，TNF-α与DKD标证中的湿热证相关。

2.3 IL-6 部分肝脏固有细胞分泌IL-6，其最主要生理作用是通过介导免疫应答和调节炎症水平参与炎症反应。既往研究显示，IL-6能直接损伤胰岛细胞，促使患者发生胰岛素抵抗。在慢性高糖水平的刺激下，肾小球血管内皮细胞受损，导致DKD形成。研究[25]显示，血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平在阴虚燥热证、气阴两虚证、脾肾气虚证、阴阳两虚证中依次升高，由于上述证型变化基本代表DKD进展过程，因此血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平随DKD进展升高。但该研究发现，TNF-α水平仅在阴阳两虚证中明显升高，其余证型间差异不显著，说明TNF-α水平可能与阴阳两虚证的相关性更高。黄恺琪等[26]研究显示，DKD湿证与炎症反应关系密切，IL-6、MCP-1等促炎因子水平既与肾功能进展相关，又在湿证不同亚型中特异性升高，其中MCP-1水平在水湿证中升高，IL-6水平在湿热证中升高。

2.4 超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） hs-CRP在急性炎症状态时，其血液浓度在短时间内明显上升。针对CRP水平与DKD相关性的大量研究证明，CRP是DKD发生发展的危险因素。其通过破坏血管内皮细胞，诱发微血管病变，使肾小球通透性增加，导致蛋白质进入尿液中。研究显示，hs-CRP水平在阴虚燥热证DKD患者中表达水平最高，其次为阴阳两虚证，说明hs-CRP水平在DKD早期就已明显升高，较为敏感，然后维持较稳定水平，直到进展至晚期（阴阳两虚证）。从标证方面看，CRP水平在瘀证中表达最低，在湿热证中表达最高，说明血清CRP水平在具有热象时升高，因此在具有“热”证的证型中高表达。但是，耿文佳等[27]持有不完全一致的观点，其研究结果显示，本证中血清CRP水平在阴虚燥热证、脾肾气虚证、气阴两虚证、阴阳两虚证中逐渐升高，CRP水平正常者主要为气阴两虚证，CRP水平升高组主要以阴阳两虚证为主。但标证中CRP水平在痰瘀证患者中表达最高。

2.5 肿瘤坏死样凋亡微弱诱导因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK） TWEAK表达于外周淋巴器官，通过与受体结合诱导细胞凋亡和炎症细胞因子分泌。在肾脏中，TWEAK能够促进炎性趋化因子分泌，从而诱导肾小管和肾小球细胞凋亡。宋群利等[28]研究显示，阴虚燥热证患者血TWEAK水平明显高于其他证型，其次为气阴两虚证，其在脾肾气虚证和阴阳两虚证中水平接近。在标证中，痰瘀证患者TWEAK水平最低。尿TWEAK水平变化也呈现上述规律，分别对应了患者无蛋白尿、微量蛋白尿、大量蛋白尿和肾功能不全四个时期，说明TWEAK水平与DKD中医证型变化规律相关，与DKD疾病进展也有关系。

3 DKD中医证型与血清维生素D的关系

自1920年维生素D被发现起，其功能与作用的研究就在不断开展。肾脏作为维生素D的主要靶器官之一，维生素D相应受体也选择性地在肾小管上皮细胞、肾小球旁器和足细胞等处高表达。已有多项研究[29-30]显示，维生素D对肾脏具有保护作用，维生素D缺乏增加了DKD发病风险。维生素D对肾脏的保护作用主要通过抑制肾素基因转录、抑制氧化应激、改善内皮功能、减少足细胞凋亡和抗炎等作用实现。当本证从阴虚燥热证、脾肾气虚证、气阴两虚证变化至阴阳两虚证时，25羟-维生素D水平也逐渐降低，即DKD患者正常蛋白尿和微量尿期间以阴虚燥热证为主，进展到大量蛋白尿阶段后，中医本证以气阴两虚证为主，提示维生素D水平在中医证型的动态变化过程中也发生改变，能够为DKD辨证分型提供依据。从中医标证角度看，在无蛋白尿到大量蛋白尿期间，患者均以血瘀证为主，其次为痰证。随着DKD患者尿蛋白量增加，湿热证和寒湿证也具有增加趋势。研究显示，DKD患者25羟-维生素D3水平在阴虚热盛证、气阴两虚证、阴阳两虚证和血瘀水停证中逐渐减少，除了在阴虚热盛证中水平明显较高外，在其余证型中只显示出下降趋势，但两两比较差异并不显著。

4 总结与展望

目前DKD发生发展中证型变化规律还无统一标准，使得中医遣方用药方面还存在困难。建立统一的中医辨证分型标准，是完善DKD中医辨证治疗的关键。就目前研究而言，炎症因子和维生素D水平一定程度上能够反映DKD病情进展，并且其变化规律与DKD中医证型变化也存在关联。监测其水平变化能够为中医辨证论治确立客观指标，更好地指导临床辨证用药。目前，众医家对DKD辨证分型和对病因病机的认识还不够完善，尚存在分歧与争议，仍需通过更多研究建立DKD中医辨证分型的统一标准。此外，炎症反应往往是由多个信号通路、多种细胞因子共同调节的过程，本研究仅归纳总结了DKD中医证型与常见炎症因子的关系，有关DKD中医证型与炎症反应相关的信号通路的关系还有待未来更进一步的研究。