儿童变应性鼻炎与注意缺陷多动障碍相关性的研究进展

潘志芬 金汤明 邵征洋 詹 璐

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是特应性个体暴露于过敏原后，主要由免疫球蛋白E 介导的鼻黏膜慢性非感染性炎性疾病[1]，儿童和青少年发病率较高，在婴儿中较少见[2]。AR 给患儿带来了沉重的心理负担，不同程度地影响患儿认知行为、睡眠、学习和生活质量。近几年研究发现，AR 可增加注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的发病风险。ADHD 是儿童和青少年最常见的精神疾病之一，起病于童年期，对部分患儿的影响可延续至成年，其主要特征是与发育水平不相称的注意缺陷和（或）多动冲动[3]。了解这两种疾病的相关性有助于更好地了解ADHD 病因，并为ADHD 早期预防及治疗提供新的方法，也可以更好地认识AR 引起的儿童认知和行为问题。本文就两种疾病相关性进行综述。

1 AR 与ADHD 相关性

1.1 AR 与ADHD 相关性的流行病学研究 AR 与ADHD 分别是目前国内外儿童常见的过敏性疾病和神经心理性疾病。AR 与ADHD 在全球发病率分别约为9%～12%和7%[4-5]，在我国，AR 的患病率已从2005 年的11.1%上升到2011 年的17.6%，ADHD目前发病率为6.4%[6-7]。近几年关于AR 与ADHD相关性的流行病学调查研究发现两种疾病存在密切相关。Lin 等[8]的流行病学调查研究发现了多种过敏性疾病与ADHD 相关行为障碍之间的关联，其中患有活动性AR 的患儿合并ADHD 的比例最高（OR：1.84，95% CI：1.37 ～2.45）。Miyazaki 等[9]对ADHD 儿童患AR 风险的研究进行Meta 分析，纳入对象共计59646 名儿童，发现与对照组相比，ADHD组儿童患AR 的比例更高（OR：1.59，95%CI：1.13～2.23，I2=93%），为59%。但目前研究主要存在以下两方面问题：首先，关于AR 儿童ADHD 患病情况研究多是基于其父母的问卷调查，可能存在主观因素及回忆偏倚，缺乏客观指标，如目前临床常用的视听整合持续测试系统可作为一种直接用于儿童注意力检查的相对客观检查手段，可在一定程度上避免主观判断造成的偏差，此外为进一步追求研究客观性，专业医师对AR 儿童的ADHD 评估也必不可少。其次，目前多为横断面研究，只能显示关联的趋势，而不能显示因果关系，因此对两种疾病相关性的队列研究可能更有助于阐明AR 和ADHD 之间的因果关系。

1.2 AR 与ADHD 相关性的影响因素 AR 症状的严重程度是影响AR 与ADHD 相关性的重要因素。注意缺陷多动障碍筛查量表（SNAP-Ⅳ）是ADHD 筛选、辅助诊断和治疗后疗效评估最常用的量表之一。Gambadauro 等[10]研究显示，AR 与ADHD 共病患儿的鼻部症状总评分（TNSS）和SNAP-Ⅳ评分呈正相关，AR 症状的严重程度对ADHD 有剂量-反应效应，提示AR 症状越严重，ADHD 的表现越明显。Feng 等[11]研究发现，相比于轻症的AR 患儿，症状较重的AR患儿SNAP-Ⅳ得分更高，用于评价儿童AR 症状的小儿鼻结膜炎生活质量问卷（PRQLQ）与儿童行为量表（CBCL）和SNAP-Ⅳ量表之间存在明显的正相关关系。Chen 等[12]招募的465 名6～12 岁的AR 患儿的SNAP-Ⅳ量表中，注意缺陷多动障碍分数（IHS）＞1.25的患儿的TNSS、皮肤指数、AR 症状持续时间显著高于IHS≤1.25 患儿。此外，后面两项研究[11-12]还发现，相比于女孩，男孩患AR 更容易合并ADHD，AR 患儿共患ADHD 在6～11 岁的儿童中比例更高，即两种疾病的相关性在学龄期更明显。因此，年龄、性别也是影响AR 与ADHD 相关性的因素。

1.3 AR 与ADHD 相关性存在的争议 AR 与ADHD相关性存在的争议主要表现为以下两方面：首先是有研究发现两种疾病之间相关性不显著。Abd El-Hamid 等[13]研究了多种变应性疾病与ADHD 的相关性，发现当AR 合并哮喘时与ADHD 相关性最为显著，单纯AR 与ADHD 不存在相关性。国内的一项学龄前儿童多动行为与变应性疾病（包括AR）共病流行病学调查也发现两种疾病的相关性不显著[14]。此类研究虽人群基数较大，但研究对象仅局限于当地城区学龄前儿童，而目前研究发现两种疾病相关性在学龄期更为明显，因此需要更大样本量、跨地域、跨年龄段患儿作为研究对象，且研究中的ADHD 也仅仅是通过问卷发现，需要通过专业的医师进行ADHD诊断。其次是两种疾病相关性的因果关系尚不明确。van der Schans 等[15]研究发现对于大多数患儿来说，AR 症状和ADHD 症状之间存在明显的关联，但是，使用时间序列分析来检验AR 等变应性疾病症状和ADHD 症状之间关联的时间顺序的结果是异质的，不同参与者中两种疾病之间发病的方向和时间关系不同。而国内一项研究[16]发现，6 岁时患有AR 的患儿在12 岁时注意力不集中的SNAP-Ⅳ得分更高，青少年时期的ADHD 症状与患儿幼年时AR 的发作密切相关。国外一项大样本回顾性研究[17]也发现，患儿幼年AR 的发作与患儿学龄期ADHD 的发生发展之间存在显著的相关性，且与其他过敏性疾病（哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎、食物或药物过敏）相比，AR 与ADHD 的相关性更明显。这些研究均表明学龄期及青春期儿童患ADHD 与其幼年AR 发病有关，支持由AR 所导致的儿童ADHD 发生，但具体作用机制并不明确，需要进一步的队列研究来确定其因果关系。

总之，AR 与ADHD 存在相关，AR 可增加ADHD的患病风险，反之亦然。这种相关性在学龄期男孩更为明显，且AR 症状越严重，持续时间越长，ADHD 相关行为障碍越明显。但两种疾病之间的相关性及因果关系仍有争议，关于两种疾病相关性的研究需要客观指标及专业医师的判断来证明其科学性。

2 AR 与ADHD 相关性的发病机制

2.1 神经免疫机制 AR 属于儿童常见的过敏性疾病，当机体第二次接触过敏原时，可活化肥大细胞和嗜酸性细胞释放组胺和白三烯等炎性介质，而组胺可诱导血管内皮细胞、上皮细胞等分泌黏附分子、趋化因子及细胞因子等。有研究发现细胞因子和ADHD 发病有关，Elsadek 等[18]检测了80 例ADHD 儿童和80 名健康儿童血清白介素-6（IL-6）的水平，发现ADHD 患儿血清IL-6 水平明显高于对照组（P=0.001），表明IL-6 水平的升高可能与ADHD 的病因有关。其发病机制可能与过敏反应中释放的炎症细胞因子可以穿过血脑屏障有关，在AR 患儿幼年时期，机体内的炎症细胞因子水平较高，这些因子在致敏后释放并可通过血脑屏障，激活ADHD 相关通路和神经免疫机制，诱导脑结构和功能损伤[19]。然而，ADHD 患者的过敏性免疫反应与神经回路和脑功能之间的具体关系有待进一步研究。

研究发现，儿童ADHD 不仅与自身AR 具有相关性，也与母亲孕期有AR 症状有关。Li 等[20]研究发现，与未患有AR 的母亲所生的儿童相比，患有AR等过敏性疾病的母亲所生的儿童明显表现出更多与ADHD 相关的问题和行为。Qu 等[21]也发现，与母亲或（和）儿童自身没有特应性症状的儿童相比，母亲或（和）儿童自身患有AR 等变应性疾病的儿童ADHD的患病率较高。母体的这类免疫反应产生的炎症因子已被证明会通过胎盘在胎儿中触发炎症反应，并可能激活胎儿中枢神经系统中的小胶质细胞[22]。胎儿小胶质细胞在神经发育过程中起着关键作用，活化的小胶质细胞释放促炎细胞因子和其他蛋白质，这些蛋白可能对神经元具有较高的毒性，并有可能影响患儿大脑发育，导致行为和认知障碍的风险增加，包括注意力不集中和多动冲动行为[23-24]。因此，对于儿童ADHD，无论是与患儿自身AR 还是与母亲孕期AR 的相关性，其发病机制都与AR 引起的免疫反应有关。

2.2 遗传因素 AR 与ADHD 都属于遗传性疾病，以往研究发现，一些参与免疫系统调节的基因也可能在ADHD 症状发生发展中发挥作用。转录激活因子6（STAT6）基因与变应性鼻炎密切相关，研究[25]发现，STAT6 基因在中枢神经系统中高度表达，特别是在正在发育的大脑中，缺乏STAT6 基因的小鼠体内多巴胺转运水平降低，而药理、遗传学和神经影像学研究表明，多巴胺转运水平降低可能与ADHD 的发病机制有关，这也表明STAT6 基因可能与ADHD 的发病机制有关。多巴胺受体D5 是D1 样多巴胺受体（D1LDR）的一种，表达于外周血淋巴细胞和肥大细胞的表面上，在过敏性炎症中发挥作用。有动物研究[26-27]表明，D1LDR 拮抗剂可以通过灭活辅助型T细胞2（Th2）和Th17 介导的炎症，来减轻特应性疾病的严重程度，多巴胺受体D5 还在中枢神经系统中广泛表达，研究发现其基因中的某些变异已被认为是ADHD 的危险因素。因此，正处于发育状态的AR患儿更容易患ADHD，可能与两种疾病有共同基因密切相关。但目前多是在两种疾病各自的基因研究中寻找其致病的共同基因，缺乏这类基因在两种疾病之间相关性的具体作用机制研究，且多为动物实验，需要更多的临床研究。

2.3 睡眠障碍 患有AR 的儿童通常会有睡眠问题，睡眠障碍的持续存在可能会增加神经发育障碍的风险，包括ADHD。在动物实验中，有研究发现AR、睡眠障碍与ADHD 存在相关。Suzuki 等[28]给AR小鼠模型和正常小鼠佩戴睡眠监测分析仪并记录三轴加速度，AR 小鼠在8：00-10：00 之间的计数明显高于对照组（P＜0.01），提示AR 小鼠存在睡眠诱导困难。在18：00-20：00 之间的计数也明显高于对照组（P＜0.05），提示AR 小鼠存在早期觉醒。这些结果表明患有AR 的小鼠存在睡眠障碍，并且在20：00-8：00 的清醒期，AR 小鼠中的计数也明显高于对照组，这些出现睡眠障碍的AR 小鼠在清醒阶段出现多动障碍。因此，睡眠障碍可能是AR 与ADHD 相关性的纽带，然而其相关机制尚不明确，可能与AR 患儿鼻塞流涕导致睡眠期间每分钟通气量明显减少，睡眠质量下降，从而引起白天注意力不集中、身心疲惫和冲动等表现有关。

因此，目前关于AR 与ADHD 相关性的具体发病机制尽管不是非常明确，但诸多研究表明两者有许多共同因素，主要包括神经免疫、炎症、遗传和睡眠障碍等。

3 针对AR 与ADHD 相关性的药物治疗方法

AR 的一线治疗药物包括鼻用糖皮质激素、第二代抗组胺药、口服白三烯受体拮抗剂。抗组胺药可通过竞争性结合组胺H1 受体，缓解AR 症状，常用药物有西替利嗪、氯雷他定等。ADHD 的治疗包括心理教育、心理行为治疗、特殊教育和功能训练等非药物治疗以及哌甲酯类制剂的药物治疗，哌甲酯类制剂是国内ADHD 一线治疗药物。了解AR 与ADHD 两者之间的病理生理学联系，有助于临床医生对AR患儿出现注意缺陷和多动障碍等症状提供早期预防和更有效的诊断和治疗。AR 与ADHD 相关性的发病机制对治疗这两种疾病也可提供新的思路，主要体现在以下两个方面。

首先，两种疾病的药物联合治疗对治疗AR 合并ADHD 的儿童有更好的疗效。岑瑞祥等[29]发现在中重度持续AR 伴ADHD 患儿中，与单纯AR 的特异性免疫治疗或单纯ADHD 的盐酸哌甲酯治疗相比，特异性免疫治疗联合盐酸哌甲酯治疗能够更好地改善其鼻部症状、多动症状和生活质量，提高临床疗效。但该项研究属于回顾性研究，缺乏随机双盲的客观性。Melamed 和Heffron[30]发现，与单药治疗AR合并ADHD 的患儿相比，使用西替利嗪联合哌甲酯可明显提高AR 合并ADHD 患儿的治疗效果，实现协同效应，并可减少哌甲酯类制剂的使用剂量而达到更好的治疗效果。该项研究采用随机双盲的队列研究，具有一定临床参考意义，但该研究样本量偏少，因此需要更大样本量的随机双盲队列研究。此项研究还发现西替利嗪联合哌甲酯可降低血清神经生长因子（NGF）水平，ADHD 患者的NGF 水平升高，而NGF 对免疫系统具有生物活性，从而导致各种变应性疾病和哮喘的发作，这也印证了神经免疫机制是两种疾病相关性重要发病机制。

其次，AR 的规范治疗对改善ADHD 的症状也有作用。Gambadauro 等[10]的研究发现在AR 合并ADHD患儿的SNAP-Ⅳ问卷中，AR 治疗依从性较好的患儿对立违抗性障碍得分较治疗依从性差的患儿低，表明接受AR 的规范治疗能减轻减少AR 合并ADHD患儿的多动冲动症状。Suntiwes 等[31]在54 名AR 合并ADHD 的儿童和青少年中进行了为期3 个月的鼻炎规范治疗，与治疗前比较，患儿的ADHD 症状得分显著下降。这些研究均表明，AR 的规范治疗可以改善学龄儿童的注意力不集中和多动症状。

因此，对于AR 合并ADHD 的儿童，AR 与ADHD 两种疾病的联合治疗对改善两种疾病症状有更好的效果，单独接受AR 的规范治疗也能改善ADHD的症状。AR 给患儿带来了沉重的心理负担，因此对AR 共病ADHD 儿童的管理不仅应该关注他们的鼻部症状，还应该监测并治疗他们的神经精神问题，以达到相辅相成效果。

4 小 结

综上所述，虽然AR 和ADHD 之间的相关性仍有争议，但大部分研究认为AR 可以增加儿童患ADHD 的风险，且伴随着AR 症状的加重，ADHD 的患病风险更高，临床表现更为明显。尽管AR 与ADHD 共病的因果关系尚不明确，但大部分研究认为是由AR 导致的儿童ADHD 的发生。两者相关性的发病机制有待进一步研究，目前认为可能的发病机制与神经免疫机制、遗传因素以及AR 引起睡眠障碍有关。对于两种疾病关联性机制的认识尚处于两种疾病的共同病理生理学表现层面，两者之间共病的具体机制尚待进一步研究。在治疗上，AR 共病ADHD 的患儿给予AR 常规治疗不仅可以缓解AR 症状，还可以改善ADHD 病情，两种疾病治疗药物的联合使用，可以减少药物的使用量。总之，对AR 患儿合并ADHD 症状进行综合评估和干预可能是有益的探索。