呼吸系统肿瘤用药——2023 版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（一）

中华人民共和国国家卫生健康委员会

■ 吉非替尼（gefitinib）

制剂：片剂；规格：250mg；适应症：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。

合理用药要点：

（1）用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

（2）肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本标准也适用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。

（3）吉非替尼单药的推荐剂量为250mg/次，每日1 次，口服，空腹或与食物同服，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。

（4）治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。

（5）治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。

（6）用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。

（7）如确诊药物相关性间质性肺炎，建议永久停用。本条标准也适用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。

（8）药物相互作用剂量调整：①CYP3A4 强效诱导剂：如果未出现重度药品不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中断CYP3A4 强效诱导剂给药后7 天，重新开始250mg 给药。②CYP3A4 抑制剂：CYP3A4 强效抑制剂能降低吉非替尼代谢，增加血浆浓度。吉非替尼与CYP3A4强效抑制剂联合使用时，应监测药品不良反应。

（9）在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本标准也适用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。特殊情况下增加适应症用药专家共识。

■ 厄洛替尼（erlotinib）

制剂：片剂；规格：100mg 和150mg；适应症：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者。

合理用药要点：

（1）用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

（2）有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC 患者和21 外显子L858R 置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。

（3）厄洛替尼单药用于NSCLC 的推荐剂量为150mg/次，每日2 次，口服，至少在饭前1h 或饭后2h 服用。

（4）用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能损伤和眼部症状的发生。

（5）避免与CYP3A4 强效抑制剂或强效诱导剂联合使用。避免与能显著且持续升高胃液pH 值的药物联合使用。

（6）吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。

（7）美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准厄洛替尼联合吉西他滨用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗。目前国内尚未获批此适应症，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为100mg，每日1 次，口服。特殊情况下增加适应症用药专家共识。

■ 埃克替尼（icotinib）

制剂：片剂；规格：125mg；适应症：①EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者。②Ⅱ～ⅢA 期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗（国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统IASLC/AJCC 第7 版分期）。

合理用药要点：

（1）用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR 敏感突变。

（2）EGFR基因敏感突变的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐埃克替尼辅助治疗。

（3）常规剂量是125mg/次，每日3 次，口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能会明显增加药物的吸收。对于21 外显子L858R 置换突变阳性晚期NSCLC 患者，可以使用250mg/次，每日3 次，口服。

（4）有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC 患者，可选择埃克替尼。

（5）药品不良反应主要为常见的1～2 级皮疹和腹泻，应特别注意间质性肺炎的发生。

（6）埃克替尼主要通过CYP2C19 和CYP3A4代谢，对CYP2C9 和CYP3A4 有明显的抑制作用，与CYP2C19 和CYP3A4 强效诱导剂、CYP2C9 和CYP3A4 底物联合使用时应注意药物相互作用。

■ 阿法替尼（afatinib）

制剂：片剂；规格：20、30mg 和40mg；适应症：①具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC，既往未接受过EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 治疗患者。②含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状细胞组织学类型的NSCLC 患者。

合理用药要点：

（1）一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC 患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。

（2）虽然药品说明书显示阿法替尼无需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。

（3）对于非常见EGFR基因突变患者（如L861Q、G719X、S768I），优先使用阿法替尼。

（4）推荐剂量为40mg/次，每日1 次，口服，可根据患者耐受性调整剂量，剂量调整方案见表1。

（5）对于临床医生评价为耐受性差的患者，推荐剂量为30mg/次，每日1 次，口服。

（6）阿法替尼不应与食物同服，应当在进食后至少3h 或进食前至少1h 服用。

（7）用药期间必须注意腹泻、皮肤相关药品不良反应、间质性肺炎等不良事件。

（8）如需要使用P-糖蛋白抑制剂，应采用交错剂量给药，尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-糖蛋白抑制剂应在阿法替尼给药后间隔6h（P-糖蛋白抑制剂每日2 次给药）或12h（P-糖蛋白抑制剂每日1 次给药）给药。

（9）阿法替尼不通过CYP 酶系代谢，体外试验研究显示与CYP 抑制剂或诱导剂联合使用时，对阿法替尼的暴露量无明显影响。

（10）本品含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药品。

■ 达可替尼（dacomitinib）

制剂：片剂；规格：15mg 和45mg；适应症：单药用于EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者的一线治疗。

合理用药要点：

（1）用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变阳性的患者。

（2）对于21 外显子L858R 置换突变阳性患者，优先推荐达可替尼。

（3）推荐剂量为45mg/次，每日1 次，口服，可与食物同服或不同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可为30mg/次，每日1 次，口服。

（4）达可替尼常见药品不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、皮肤干燥等，应特别注意间质性肺炎的发生。

（5）如果出现药品不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量15mg 的方式逐步降低本品的剂量：①首次减量至30mg/次，每日1 次，口服。②第2 次减量至15mg/次，每日1 次，口服。如果患者不耐受15mg/次、每日1 次的给药剂量，应永久停用。

（6）不建议对肝功能损伤或轻中度肾功能损伤的患者调整剂量。尚未确定本品对重度肾功能损伤患者的推荐剂量。

（7）服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用H2受体拮抗剂的情况下，至少提前6h 或滞后10h 后给予本品。

（8）达可替尼主要通过CYP2D6 代谢，服用本品时，应避免同时使用CYP2D6 底物。

■ 奥希替尼（osimertinib）

制剂：片剂；规格：40mg 和80mg；适应症：①用于ΙB～ⅢA 期EGFR19 外显子缺失突变或21外显子L858R 置换突变的NSCLC 患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗（国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统IASLC/AJCC第7 版分期）。②具有EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的一线治疗。③既往经EGFRTKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的治疗。

合理用药要点：

（1）术后辅助用药或一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变阳性的患者。

（2）对于既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFRT790M 突变。

（3）EGFR基因敏感突变的ΙB～ⅢA 期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐奥希替尼辅助治疗（国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统IASLC/AJCC 第7 版分期）。

（4）基于与一代EGFR-TKI 对比的随机对照临床试验结果，EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用三代EGFR-TKI。本条标准适用于奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。

（5）奥希替尼推荐剂量为80mg/次，每日1 次，口服，进餐或空腹时服用均可。根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg/次，每日1 次，口服。

（6）用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，需注意心电图QTc 间期延长，应特别注意间质性肺炎的发生。

（7）避免与CYP3A4 强效诱导剂、乳腺癌耐药蛋白底物以及P-糖蛋白底物联合使用。

（8）2022 年版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及2022 年版欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）《EGFR突 变 阳性NSCLC 管理共识》推荐奥希替尼用于EGFR少见突变（S768I、L861Q 或G719X 突变）晚期或转移性NSCLC 患者的治疗。特殊情况下增加适应症用药专家共识。

■ 阿美替尼（almonertinib）

制剂：片剂；规格：55mg；适应症：①具有EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的一线治疗。②既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的治疗。

合理用药要点：

（1）阿美替尼推荐剂量为110mg/次，每日1次，口服，空腹或餐后服用均可，整片吞服，不应咀嚼、压碎或掰断药片。对于无法整片吞咽药物和需经鼻胃管喂饲的患者，可将药片直接溶于不含碳酸盐的饮用水中完全分散后服用。

（2）一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变。

（3）对于既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFRT790M 突变。

（4）阿美替尼常见药品不良反应为皮疹、血肌酸激酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。需警惕间质性肺炎的发生。

（5）避免与CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂联合使用，应慎用乳腺癌耐药蛋白和P-糖蛋白敏感底物的窄治疗窗药物。避免与升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）联合使用。

■ 伏美替尼（furmonertinib）

制剂：片剂；规格：40mg；适应症：①具有EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的一线治疗。②既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的治疗。

合理用药要点：

（1）一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR19 外显子缺失突变或21 外显子L858R 置换突变。

（2）对于既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFRT790M 突变。

（3）推荐剂量为80mg/次，每日1 次，空腹口服。使用本品过程中如出现不良事件，可根据具体情况暂停给药、降低剂量或永久停用。如果需要减量，则剂量可减至40mg/次，每日1 次。

（4）伏美替尼常见药品不良反应（超过20%）为谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）/谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）升高。需警惕间质性肺炎的发生。

（5）避免与CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂联合使用。

■ 贝福替尼（befotertinib）

制剂：胶囊；规格：25mg 和50mg；适应症：适用于既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的治疗。

合理用药要点：

（1）对于既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFRT790M 突变。

（2）贝福替尼的推荐用法为从75mg/次起始剂量开始服用，每日1 次，口服，连续服用21 天；若无严重药品不良反应或未发生≥2 级的血小板减少和（或）未发生≥2 级的头痛，21 天后剂量调整为100mg/次，每日1 次，口服。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（3）患者服药前医生应进行COMPASS-CAT评分，针对高风险患者（≥7 分）评估其用药的风险与获益，告知患者相关风险；如使用本品，可给予预防性抗凝治疗。

（4）贝福替尼常见药品不良反应为血小板减少症、皮疹、贫血、静脉血栓栓塞、头痛等，需警惕间质性肺炎的发生。

（5）目前的临床研究数据和群体药动学分析表明，老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。

（6）避免与CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂联合使用。

■ 克唑替尼（crizotinib）

制剂：胶囊；规格：200mg 和250mg；适应症：①间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。②ROS1 阳性的晚期NSCLC 患者的治疗。

合理用药要点：

（1）用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到的ROS1 阳性或ALK阳性。

（2）用药期间必须注意常见的肝功能损伤和视觉异常。在治疗开始的最初2 个月应每周检测1 次，之后每月检测1 次患者的肝功能，肝功能损伤患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。

（3）推荐剂量为250mg/次，每日2 次，口服，可与食物同服或不同服。如果出现CTCAE（5.0 版）3 级或4 级的不良事件，需按以下方法减少剂量：①第1 次减少剂量：200mg/次，每日2 次，口服。②第2 次减少剂量：250mg/次，每日1 次，口服；如果仍无法耐受，应永久停用。

（4）应避免联合使用CYP3A 强效抑制剂或CYP3A 强效诱导剂，如果无法避免联合使用CYP3A 强效抑制剂，应减少克唑替尼的剂量。应谨慎与CYP3A 中效抑制剂联合使用。克唑替尼可延长QTc 间期，应避免联合使用可延长QTc 间期的药物。克唑替尼可引起心动过缓，应避免联合使用可引起心动过缓的药物。

（5）2022 年版NCCN 指南推荐克唑替尼作为可选药物之一用于cMET14 外显子跳跃突变的晚期NSCLC 患者的一线/二线治疗。美国FDA 批准的克唑替尼适应症还包括：治疗ALK 阳性的复发或难治性的系统性间变大细胞淋巴瘤的1 岁及以上的儿童患者及年轻成人患者。目前国内尚未获批此适应症，可在与患者充分沟通的情况下按照美国FDA 批准的方法使用。根据体表面积，推荐剂量为280mg/m2，每日2 次，口服。特殊情况下增加适应症用药专家共识。