天麻素注射液联合乌司他丁治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血的临床疗效研究

张翼，党少辉，赵征，马戈，张婷

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）为一种急性脑血管疾病，由颅内动脉瘤破裂引起，不仅会损害患者的中枢神经系统，其致残率和致死率也较高［1-2］。治疗aSAH 患者的常用方法有显微开颅夹闭术和血管内栓塞介入术，但术中的相关操作会刺激血管壁，从而导致免疫炎症反应，引起炎症因子水平异常升高，最终诱发脑血管痉挛等其他不良反应，故术后需给予药物干预以改善患者预后［3］。乌司他丁可用于治疗颅脑动脉瘤，其可调节炎症因子释放，抑制氧自由基形成，改善微循环和组织灌注，进而保护患者脑组织［4］。研究发现［5］，乌司他丁治疗颅内动脉瘤临床疗效较好，可有效减轻动脉瘤破裂引起蛛网膜下腔出血而导致的脑血管痉挛，同时还能显著改善患者血管内皮功能。作为从中药材天麻中分离提取的一种活性成分，天麻素可有效维持大脑皮层兴奋和抑制间的平衡，减少神经元凋亡［6］，可改善患者脑组织缺血缺氧引起的炎症损伤，修复神经，减轻氧化应激和炎症反应［7］。目前，尚未有天麻素注射液联合乌司他丁治疗aSAH 患者的研究报道。基于此，本研究通过探讨天麻素注射液联合乌司他丁治疗aSAH 患者的临床疗效，以及对患者血清炎症因子、血管内皮功能等的影响，以期为临床治疗aSAH 患者提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年2 月～2022 年2 月期间某院收治的80 例aSAH 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组40 例。对照组：男性21 例，女性19 例；年龄45～62 岁，平均年龄（53.95±7.11）岁。观察组：男性18 例，女性22 例；年龄47～61 岁，平均年龄（53.24±6.57）岁。两组患者性别、年龄比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准（伦理批件号sqdy20200629），所有患者及家属知情并签署知情同意书。

纳入标准：①经临床症状和头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）确诊为aSAH 者。②发病至就诊时间＜72h 者。③年龄18～75 岁者。

排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女。②存在器质性疾病者。③既往脑卒中且存在神经功能缺失者。④合并感染性疾病者。

1.2 治疗方法

所有患者于发病72h 内给予显微开颅夹闭术或血管内栓塞介入治疗，术后给予止血药氨甲苯酸注射液（山东圣鲁制药有限公司，国药准字H37022163，规格10ml：0.1g）、利尿剂复方卡托普利片（常州制药厂有限公司，国药准字H10900049，规格：卡托普利10mg 氢氯噻嗪6mg）、脱水剂甘露醇注射液（天圣制药集团股份有限公司，国药准字H20184101，规格250ml：50g）等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134，规格10 万单位）20 万单位，加生理氯化钠溶液（河北天成药业股份有限公司，国药准字H20103742，规格500ml：4.5g）50ml，微泵滴注，bid。观察组在对照组基础上加用天麻素注射液（浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H33022310，规格2ml：0.2g）6ml，加生理氯化钠溶液250ml 稀释后静脉滴注，qd。两组均连续用药10 天。

1.3 观察指标

（1）血清炎症因子。分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血6ml，使用5702R 冷冻离心机（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）离心15min 后，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测两组患者血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 白介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），试剂盒均购自湖南诺曼医疗科技有限公司。

（2）血管内皮功能。分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血6ml，其中3ml 加至肝素抗凝管中，使用5702R 冷冻离心机（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）离心15min 后，分离血浆。采用放射免疫法检测两组患者血浆降钙素基因相关肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）。另外3ml 加入未有肝素的抗凝管中，使用5702R 冷冻离心机（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）离心15min 后，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测两组患者血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），试剂盒购自山东一达生物科技有限公司。

（3）神经功能。分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血6ml，使用5702R 冷冻离心机（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）离心15min 后，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测两组患者神经元特异性烯醇 酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100 钙结合蛋白B（S100 calcium binding protein B，S100B），试剂盒购自重庆普门创生物技术有限公司。

（4）临床疗效。参照《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识》（2015）［8］中评价标准评估两组患者的临床疗效。①显效：患者临床症状明显改善，血流恢复正常。②有效：患者临床症状改善，血流和神经功能恢复不显著。③无效：患者临床症状未缓解，血流和神经功能无恢复迹象。治疗总有效率（%）=（显效+ 有效）病例数/每组总病例数×100%。

（5）不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗期间胃肠道反应、头晕头痛、血压异常等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0 软件分析处理数据。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者基线资料比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者基线资料比较 n=40，±s，n（%）

表1 两组患者基线资料比较 n=40，±s，n（%）

项目对照组观察组t/χ2 值P 值性别 男性21（52.50）18（45.00）0.4500.502女性19（47.50）22（55.00）平均年龄（岁）53.95±7.1153.24±6.570.4640.644 Hunt-Hess 分级Ι级4（10.00）7（17.50）0.5130.608Ⅱ级16（40.00）15（37.50）Ⅲ级15（37.50）12（30.00）Ⅳ级5（12.50）6（15.00）

续表

表1 两组患者基线资料比较 n=40，±s，n（%）

项目对照组观察组t/χ2 值P 值动脉瘤位置前交通动脉瘤12（30.00）9（22.50）1.4420.696后交通动脉瘤12（30.00）14（35.00）大脑中动脉瘤11（27.50）14（35.00）基底动脉瘤5（12.50）3（7.50）

2.2 治疗前后两组患者血清炎症因子水平比较

治疗前，两组患者血清炎症因子水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清IL-6、IL-8 及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后两组患者血清炎症因子水平比较 n=40，±s

表2 治疗前后两组患者血清炎症因子水平比较 n=40，±s

IL-6：白介素-6；IL-8：白介素-8；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组比较，b：P＜0.05。下同

组别IL-6（pg/L）IL-8（pg/ml）TNF-α（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组187.86±14.53 105.82±11.39a3.75±0.551.75±0.43a0.62±0.140.37±0.12a观察组190.63±13.2889.53±9.65ab3.82±0.52 1.39±0.38ab0.59±0.12 0.23±0.07ab t 值0.8896.9010.5853.9681.0296.374 P 值0.3760.0000.5600.0000.3070.000

2.3 治疗前后两组患者血管内皮功能比较

治疗前，两组患者血管内皮功能比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血浆CGRP 水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；两组患者ET-1、VEGF 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后两组患者血管内皮功能比较 n=40，±s

表3 治疗前后两组患者血管内皮功能比较 n=40，±s

CGRP：降钙素基因相关肽；ET-1：内皮素-1；VEGF：血管内皮生长因子

组别CGRP（pg/ml）ET-1（pg/ml）VEGF（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 39.27±5.06 46.25±5.57a132.05±12.16 90.14±11.06a209.20±23.03 143.36±18.83a观察组 38.52±4.95 54.29±8.13ab 130.58±11.86 79.25±8.62ab213.53±21.28 126.68±15.53ab t 值0.6705.1600.5474.9120.8734.322 P 值0.5050.0000.5860.0000.3850.000

2.4 治疗前后两组患者神经功能比较

治疗前，两组患者神经功能比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者NSE、S100B 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 治疗前后两组患者神经功能比较 n=40，±s

表4 治疗前后两组患者神经功能比较 n=40，±s

NSE：神经元特异性烯醇酶；S100B：S100 钙结合蛋白B

组别NSE（ng/ml）S100B（μg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组25.83±4.3916.89±4.10a1.25±0.341.03±0.27a观察组25.15±4.2712.68±3.86ab1.28±0.320.85±0.23ab t 值0.7024.7280.4063.210 P 值0.4850.0000.6860.002

2.5 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者治疗总有效率（92.50%）高于对照组（75.00%，P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者临床疗效比较 n=40，n（%）

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表6）。

表6 两组患者不良反应发生率比较 n=40，n（%）

3 讨论

aSAH 是由颅内动脉瘤破裂引起的血液积聚蛛网膜下腔所致的中枢神经系统疾病，发病率约占蛛网膜下腔出血所有病因的85%，其病死率和致残率极高，严重影响了患者的生活质量［9］。乌司他丁是一种非肽类蛋白酶抑制剂，其可稳定溶酶体酶、抑制多种蛋白水解酶活性，同时还可抑制炎症因子释放、清除氧自由基、免疫调节等。研究表明［10］，给予颅内动脉瘤栓塞手术患者乌司他丁治疗可有效抑制促炎性细胞因子释放，减轻炎症反应介导的脑缺血再灌注损伤。天麻素注射液中的主要成分为天麻素，其可迅速透过血-脑脊液屏障，在脑组织内降解为天麻糖苷后发挥扩张脑动脉、改善脑部血液循环等作用，以减轻患者脑部神经损伤，促进神经血管修复［11］。本研究中，经治疗后观察组患者治疗总有效率（92.50%）高于对照组（75.00%，P＜0.05），提示在常规治疗基础上，与单用乌司他丁相比，天麻素注射液联合乌司他丁治疗aSAH 患者临床疗效更好。

aSAH 发生后，由于蛛网膜下腔红细胞降解而激活炎症信号通路，诱发多种炎症因子释放，进而导致发生脑血管痉挛［12］。研究显示［13-14］，IL-6、IL-8 及TNF-α与aSAH 患者炎症反应有关。IL-6、IL-8 和TNF-α均为促炎性细胞因子，在脑血管痉挛发生机制中起重要调控作用，其水平升高会激发炎症级联反应，诱发血管痉挛。本研究中，经治疗后两组患者血清IL-6、IL-8 及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示在常规治疗基础上天麻素注射液联用乌司他丁可有效降低患者血清炎症因子水平，减轻炎症反应。分析原因如下：天麻素可通过调节脑内单胺类神经递质的合成，抑制患者脑内钙超载，减轻炎症反应［15］。炎症因子可引起血管内皮损伤，导致血管内皮细胞功能受损，影响大脑血液供应，最终影响患者脑功能［16］。反映血管内皮功能的指标有CGRP、ET-1、VEGF 等。有研究指出［17］，aSAH 患者血浆和脑脊液中ET-1 水平均较高；CGRP 由神经组织释放入血，给予药物治疗后其水平会升高，对抗ET-1的血管收缩作用，以防止发生脑血管痉挛。VEGF在aSAH 发生后表达水平增高，可参与蛛网膜下腔出血后脑水肿、脑血管痉挛等脑损伤过程［18］。本研究中，经治疗后两组患者血浆CGRP 水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；两组患者ET-1、VEGF 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示在常规治疗基础上天麻素注射液联用乌司他丁可有效改善患者血管内皮功能。谭莉等［19］研究显示，天麻素注射液可保护患者血管内皮功能，降低手术后血管痉挛的发生率。NSE 在正常人血液中含量较低，当发生脑组织损伤时，可由病变或遭受破坏的细胞分泌至脑脊液，并透过血脑屏障进入血液［20］，其水平升高提示患者神经元细胞受损；S100B 可指示特异性神经组织损伤，正常情况下外周血中含量很少，当脑组织受损时，可大量释放至血液中，其浓度会随病情变化而变化［21］。本研究中，经治疗后两组患者NSE、S100B 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示在常规治疗基础上天麻素注射液联用乌司他丁可有效调节患者的神经功能。有研究指出［22］，天麻素可调控神经营养因子的表达，还可通过激活PI3K/Akt 信号通路以发挥保护过氧化氢诱导的神经细胞氧化损伤的作用。此外，本研究结果显示，两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示在常规治疗基础上天麻素注射液联用乌司他丁并未增加不良反应的发生风险。

综上所述，在常规治疗基础上天麻素注射液联用乌司他丁治疗aSAH 患者临床疗效较好，可有效减轻炎症反应，改善血管内皮功能，调节神经功能，且未增加不良反应的发生风险。然而，本研究仍存在一定局限性，如纳入样本量较小，未来还需结合多中心、大样本研究进一步验证。