钙离子通道阻滞剂在慢性疼痛患者中临床应用的研究进展

王翼华，王前，张立贇，梁元

河南大学附属南阳市第一人民医院，河南南阳 471000

慢性疼痛不仅发病率高且治愈率相对较低。流行病学调查显示，慢性疼痛的患病率为52.99%，完全缓解率仅为11.41%[1]。此外，慢性疼痛除了会给患者个体带来健康上的问题外，还会在一定程度上增加社会负担。根据Gaskin DJ 等[2]对美国慢性疼痛的相关数据整理显示，美国一年仅慢性疼痛产生的治疗成本超过6 500 亿美金。现阶段临床上针对慢性疼痛的治疗是改善患者的身体机能，持续性减轻患者痛苦并在此基础上最大程度地降低治疗的不良反应和成本。钙离子通道阻滞剂能够阻滞细胞膜上的钙通道，从而影响钙离子进入细胞内，药物本身具备调控神经传递、改善血液流动、调控神经可塑性及抗炎的作用[3-4]，从机制上分析在慢性疼痛的治疗中能够发挥一定作用。本文综述了钙离子通道阻滞剂在慢性疼痛中的应用进展，以期为疾病的治疗提供参考。

1 慢性疼痛的分类

慢性疼痛是指持续存在超过正常愈合时间（通常指3 个月）的自觉疼痛感。与急性疼痛不同的是，慢性疼痛的症状持续时间较长，可能影响生理、心理和社会功能，慢性疼痛通常不仅仅是一种症状，更可能成为一个独立的疾病。慢性疼痛可分为多个类别，临床上常见的有：①神经痛：由于神经系统的异常或受损引起的疼痛，如糖尿病性神经痛、坐骨神经痛等。②炎症性疼痛：由炎症引起的疼痛，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎等。③肌肉骨骼疼痛：包括骨关节疼痛、慢性肌肉疼痛综合症（如纤维肌痛症）等。④癌症性疼痛：由癌症引起的疼痛，可能是由于肿瘤本身、治疗引起的不良反应或与肿瘤相关的炎症。⑤脊柱相关疼痛：涉及脊椎、椎间盘、神经根等结构引起的疼痛，如腰椎间盘突出症等。⑥功能性疼痛综合症：包括慢性疼痛综合征、不明原因的腹痛综合症等。部分情况下这些分类并不是孤立的，一个患者可能同时经历多种类型的慢性疼痛。

2 钙离子通道阻滞剂在慢性疼痛中的应用

2.1 普瑞巴林

普瑞巴林是临床上常用的一种抗癫痫药物，同时也被用于神经痛和一些慢性疼痛症状的治疗。普瑞巴林的主要药物机制是通过对神经系统中的特定钙通道的调节来发挥其效果。具体来说，它与神经细胞膜上的电压门控性钙通道的组成部分α 2-δ 亚基结合通过与α2-δ 亚基的结合，减少钙通道的开放，从而降低神经细胞中γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid, GABA）的释放，减缓异常神经冲动的传递[5-6]。除上述机制外，普瑞巴林还具有调节神经可塑性的机制，即神经系统对于刺激的适应性改变。这有助于减少神经系统对疼痛刺激的过度敏感性，从而缓解疼痛。再者，普瑞巴林也可能通过其对钙通道的调节而产生抗炎作用，并达到减轻炎症反应和缓解疼痛的效果。袁燕等[7]在一项老年髋关节置换术患者术后疼痛的研究中，分析了普瑞巴林辅助镇痛的效果，结果显示，相对于单独使用静脉自控镇痛的患者，使用普瑞巴林的患者术后各个时间段自觉疼痛感更低，同时相对于其他镇痛药物，普瑞巴林更容易通过血脑屏障，进而更好地抑制由于组织损伤导致的脊髓背角神经元细胞敏感性，因此在缓解患者术后疼痛中能够发挥一定的作用。Yu Y 等[8]研究了普瑞巴林在术后慢性疼痛（Chronic Postsurgical Pain, CPSP）中的应用效果，结果显示，患者在手术前或术后使用药物，能够明显降低患者术后3 个月的疼痛评分。Carley ME 等[9]将普瑞巴林组和安慰剂组进行比较，结果显示，在预防性用药的情况下，两组患者术后3 个月和6 个月的慢性手术后疼痛综合征的发生率差异不明显，但如果患者使用普瑞巴林的时间超过24 h，中重度慢性手术后疼痛综合征发生率显著降低。赵丽丽等[10]一项关于帕金森慢性疼痛患者使用普瑞巴林的研究发现，普瑞巴林能够显著降低患者的自觉疼痛感，并且从药物和炎症反应过程这一途径阐述了药物机制，在研究中使用普瑞巴林的患者相对于对照组患者，其白细胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平改善更为明显，普瑞巴林通过降低炎性因子水平进而达到缓解疼痛的作用。袁宁等[11]在一项带状疱疹的随机双盲对照研究中发现，单独使用普瑞巴林的镇痛效果一般，且部分患者会出现疼痛反复的情况，配合其他药物联合使用能够取得更好的效果，同时协同用药能够更好地控制药物剂量，安全性更好。从治疗成本的角度分析，普瑞巴林同样具有一定的优势。Matsutani N 等[12]综合分析了普瑞巴林和硬膜外镇痛在外科手术患者镇痛中的经济价值，结果表明，使用普瑞巴林75 mg/次，2 次/d，能够有效降低患者的治疗成本。

2.2 加巴喷丁

加巴喷丁的药物机制主要为对神经系统的调节，特别是通过调节神经元中的钙通道来发挥其药理作用，药物机制主要包括以下几点：①加巴喷丁的结构类似于神经递质GABA，但它并不直接与GABA 受体结合[13]。相反，它可能通过与神经元上的α2-δ 亚基结合来增加GABA 的合成和释放。这可能增强GABA 的抑制性效果，减缓或抑制神经元的活动，抑制神经冲动传递，在治疗癫痫和神经痛时效果显著[14]。②调节钙通道，加巴喷丁可能通过与神经细胞膜上的α2-δ 亚基结合，减少电压门控性钙通道的开放，从而减少细胞内钙离子的流入；这一作用有助于减缓神经元内的化学信号传递[15]。姚辉等[16]在带状疱疹后遗神经痛的研究中发现，加巴喷丁能够有效改善患者的炎症因子水平，从而缓解患者的持续疼痛感，但单独用药的效果个体差异较大，采用联合用药方案能够取得更彻底的效果且安全性良好。史继红等[17]在一项关于躯体形式障碍伴疼痛、失眠症状的研究中，使用了加巴喷丁胶囊，能够有效改善患者的疼痛和失眠症状，考虑其与疼痛-心理之间存在闭环的相互影响的关系，但关于具体的机制尚不明确。曾文飞等[18]在一项大鼠模型的动物研究中阐述了加巴喷丁治疗慢性疼痛的机制，即能够对由于持续性疼痛应激引起的海马结构和功能上的可塑性改变加以改善，促进海马齿状回神经元的神经发生。国外研究指出，加巴喷丁缓解疼痛的效果与药物剂量呈正相关，但若药物剂量选择不合理，患者出现眩晕和嗜睡的风险将大幅度提升[19-20]。

2.3 联合用药

Moore PA 等[21]在一项关于慢性疼痛患者的用药效果研究中发现，单独使用一种药物只有少部分患者取得符合预期的治疗效果，原因主要在于慢性疼痛的机制复杂。例如慢性后背痛的患者其疼痛形成的原因可能涉及炎症和神经痛两个方面，通过联合用药的方式从两个机制发挥作用才能够取得更理想的治疗效果。李鑫等[22]在膝骨关节炎伴持续疼痛的研究中，将普瑞巴林和塞来昔布联合应用，塞来昔布属于非甾体抗炎药，它通过抑制体内的环氧合酶，来减少特定的生物化学物质的合成。具体来说，塞来昔布通过抑制环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）来减少炎症、疼痛和发热；COX-2 是一种参与炎症过程的酶，通过减少其活性，塞来昔布可以减轻疼痛和炎症症状[23]，这种机制类似于其他非甾体抗炎药，如阿司匹林和布洛芬，由于两种药物的止痛机制明显不同，联合用药能够取得较单一用药更为有效的效果。在神经病理性疼痛的治疗中，钙离子通道阻滞剂的加巴喷丁与三环类抗抑郁药联用被认为是一线治疗方案，不仅效果确切且安全性良好[24]。根本原因也在于两种药物的作用机制完全不同，三环类抗抑郁药物镇痛的机制主要有以下几点：①抑制神经递质的再摄取，药物可抑制神经递质（主要是去甲肾上腺素和5-羟色胺）的再摄取，增加这些神经递质在神经元间的浓度；这可以在中枢神经系统中减轻疼痛感觉。②作用于疼痛通道，药物能通过影响神经元通道的活性，改变神经元的兴奋性，从而减轻疼痛，这主要是钠通道的影响。③抗胆碱能作用，通过阻断乙酰胆碱的作用，有助于减轻疼痛。研究显示，在糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的治疗中，相对任意一种药物单用，联合用药的效果更加理想[25]。此外，阿片类药物联合加巴喷丁治疗神经病理性疼痛也能发挥药物协同作用[26]。

2.4 新药物研究

由海思科研发的HSK16149 胶囊是主要针对神经病理性疼痛的一种药物，化学名称为克利加巴林，药物机制与普瑞巴林相似，通过与钙离子通道α2-δ 亚基结合，减少中枢神经系统电压依赖性钙通道中的钙离子流量，达到减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P 物质等兴奋神经递质的释放，与普瑞巴林比较来看，HSK16149 具有更大的效力和更低的有效剂量，相同剂量的基础上，药物的持续时间长于普瑞巴林。从药物的安全性来看，受试者服用HSK16149 后耐受性普遍良好，与治疗相关最常见的不良反应为头晕。49 名对象使用HSK16149 后，最常见的不良反应是头晕和嗜睡，整个用药过程中未见SAEs，患者的健康未受直接影响，在停止用药后不良反应自行消失。

3 小结

普瑞巴林、加巴喷丁和克利加巴林（HSK16149）等钙离子通道阻滞剂在慢性疼痛的治疗中具有一定的效果且已经临床证实，但从临床来看该类药物主要针对的是神经性疼痛，由于慢性疼痛的发病机制较为复杂，钙离子通道阻滞剂也不能适用于所有的慢性疼痛治疗，但这不能否认该类药物在慢性疼痛治疗中的价值，根据疼痛产生的原因采用联合用药的方式基本能够取得理想的镇痛效果。此外，随着临床研究的深入，钙离子通道阻滞剂在慢性疼痛治疗中的价值也将会被进一步开发。