内皮功能障碍与冠状动脉慢血流关系研究进展

佟 晶, 卑贵光, 杨本强

北部战区总医院 放射诊断科,辽宁 沈阳 110016

在常规诊断性冠状动脉造影中,造影剂流动就像冠状动脉血液流动,尽管没有阻塞性冠状动脉疾病,远端血管充盈可能会延迟。这种冠状动脉造影的现象通常被称为“冠状动脉慢血流(coronary slow flow,CSF)现象”或“心脏Y综合征”。CSF被认为是一种特定的疾病实体,然而,CSF是否应该被认为是一种特定的冠状动脉综合征或冠状动脉微循环障碍发展的一个阶段仍不明确[1-2]。内皮功能障碍在CSF的发生、发展过程中发挥着重要作用,研究内皮功能障碍与CSF的关系具有重要意义。本文就CSF内皮功能障碍机制、有效预测指标及治疗方法综述如下。

1 CSF概述

CSF由Tambe等[3]于1972年首次提出,其诊断基于冠状动脉造影结果,目前比较适用的诊断标准是由Beltrame[4]提出的,患者无明显心外膜冠状动脉狭窄(冠状动脉正常或狭窄程度≤40%),但至少有一支冠状动脉血管远端造影剂充盈延迟,心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分级为2级或者校正TIMI帧数>27帧(30帧/s)。在疑诊冠心病行冠状动脉造影的患者中,CSF发病率约为1%～7%[5]。CSF患者易长期被忽视,约80%的CSF患者反复出现心绞痛,生活质量受到影响,甚至可发生猝死等恶性心血管事件[6]。

CSF的发病机制尚不明确,目前研究认为,其发病与内皮功能降低、微血管功能失调和早期动脉粥样硬化等因素有关,CSF并非局部病变,而是一种全身性的病理生理改变,内皮功能障碍是CSF起病的关键因素[7-8]。

2 CSF内皮功能障碍机制

内皮功能障碍是CSF发病的主要原因,多种因素均可导致内皮功能障碍,最重要的是血管舒张因子和收缩因子产生不平衡,其他因素如内皮炎症和氧化应激、基因变异等,均可通过调控血管舒缩因子表达,参与CSF内皮功能障碍的发生、发展。

2.1 血管舒缩因子失衡 血管内皮是血液和血管壁之间的天然屏障,可维持血液在管腔内的流动[9]。内皮细胞通过旁分泌和/或自分泌途径释放具有一定功能的活性物质,如血管舒张因子和收缩因子等[10]。目前,一氧化氮(nitric oxide,NO)被公认为是最重要的血管舒张因子之一,是最常用的衡量内皮功能的指标之一。内皮素-1(endothelin-1,ET-1)是活力最强的血管收缩因子之一,目前,ET家族中只有 ET-1存在于血管内皮[11]。当血管舒张因子与收缩因子之间的平衡被打破,血管内皮功能发生障碍[12]。国外有研究报道,CSF患者中普遍存在血浆NO水平降低和ET-1水平升高的现象[13]。血管舒缩因子失衡在CSF内皮功能障碍中起重要作用。

2.2 内皮炎症及氧化应激 内皮炎症和氧化应激是导致血管内皮功能障碍的危险因素之一。炎症因子可降低内皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表达,导致NO合成和释放减少,增加环氧合酶-2的表达,导致血管收缩因子合成和释放增加,还可以提高内皮活性氧簇的生成,进一步加重内皮细胞的氧化应激水平。有研究报道,肿瘤坏死因子、白细胞介素等炎症因子在CSF患者血清中的水平显著增高,且与TIMI帧数呈较强的正相关[14-15]。CSF患者的氧化应激标志物超氧化物歧化酶和丙二醛水平显著升高,还原性谷胱甘肽水平显著降低[16]。

2.3 基因变异 近年来,基因多态性与CSF内皮功能障碍相关性的研究逐渐增多,大多数研究集中在eNOS方面[17-20]。eNOS表达减少会导致NO合成减少,舒张血管的效应降低,影响内皮细胞功能。有研究报道,CSF患者血清eNOS水平降低,且与冠状动脉血流速度呈负相关,提示eNOS可能与CSF相关[17-18]。但eNOS基因多态性与CSF关联的研究结果尚不一致,仍需更大样本研究加以证实。Sezgin等[19]研究发现,CSF患者与对照组间eNOS内含子4的“a等位基因”无显著差异。而Ekmekci等[20]报道,“a等位基因”是CSF的独立预测因子,并与冠状动脉血流储备受损有关。

血管紧张素转换酶基因多态性也与CSF内皮功能具有相关性。Yalcin等[21]研究发现,血管紧张素转换酶D/D基因型是CSF发病的危险因素。Zhao等[22]研究发现,肺腺癌转移相关转录本1通过miR-18b-5p-MEF2A-ET-1轴参与调节CSF内皮功能障碍。

3 CSF内皮功能检测指标

目前,诊断CSF依赖于冠状动脉造影,但因其有创且费用较高,使CSF的诊断和随访进展困难。因此,寻找有效的无创检测指标以早期诊断CSF具有重要意义。CSF内皮功能障碍的主要检查方法有血清标志物检测、血管内皮功能检测及超声心动图等。

3.1 血清标志物检测

3.1.1 ET-1及NO CSF患者ET-1水平升高,NO水平降低[23-24]。Sezgin等[25]研究发现,CSF患者NO水平显著降低,且与TIMI帧数呈负相关。Zhao等[22]研究发现,冠状动脉血流速度越慢,ET-1水平越高,ET-1水平能够反映CSF的严重程度。朱娜等[26]研究发现,CSF患者无论静息还是多巴酚丁胺负荷状态下均存在ET-1浓度升高和NO浓度下降,负荷状态下这种平衡失调现象更加明显。

3.1.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫的非必需氨基酸,Hcy水平升高可引起血管内皮损伤,导致冠状动脉血流减慢[27]。Demirci等[28]研究发现,CSF患者血清Hcy水平显著升高,提示Hcy升高可能通过对内皮细胞直接毒性作用诱导CSF内皮功能障碍,也可能通过抑制非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine,ADMA)水解酶活性,引起NO合成减少,间接诱导内皮功能障碍。Hcy还可通过诱导氧化应激反应损伤内皮细胞,引起CSF[29]。Li等[30]研究报道,Hcy值为17.1 μmol/l可以作为预测CSF的有效截断点,通过随访发现,高Hcy水平的CSF患者复发心绞痛的频率显著增加,提示Hcy水平有望成为预测CSF预后的指标。

3.1.3 其他与CSF相关的血清标志物 ADMA与血管内皮障碍相关,Selcuk等[31]研究发现,CSF患者血浆ADMA升高,L-精氨酸/ADMA降低,ADMA是CSF的独立预测因子。Adropin具有潜在的内皮保护作用。Zhao等[5]研究发现,CSF患者血清Adropin水平明显降低,且与CSF严重程度独立相关。内皮祖细胞对维持内皮细胞的正常结构和功能具有重要意义。Li等[32]研究发现,CSF患者内皮祖细胞数量减少,并与TIMI帧数呈负相关。

3.2 血管内皮功能检测 检测血管内皮依赖性血管舒缩可用于评估内皮功能,对预测CSF有重要意义。临床上常用的检测方法是肱动脉血流介导的血管舒张功能(flow-mediated dilatation,FMD)和硝酸甘油依赖的血管扩张功能(nitroglycerin-mediated dilation,NMD)。有研究报道,CSF患者的FMD和NMD显著降低[33]。郝亚逢等[34]研究报道,冠状动脉内皮功能与肱动脉内皮功能密切相关,肱动脉舒张异常,90%会引起冠状动脉内皮功能障碍,通过Logistic回归分析发现,FMD和NMD降低是CSF的危险因素。

3.3 超声心动图 Erdogan等[35]和Comert等[36]研究均发现,超声心动图测定心外膜脂肪(epicardial fat tissue,EFT)厚度与CSF存在显著正相关。伍琼等[37]研究发现,超声心动图测定EFT厚度是CSF的独立预测因子,并且与冠状动脉血流TIMI分级呈负相关。Weferling等[38]利用超声心动图测定EFT发现,CSF患者的EFT显著增厚,提示冠状动脉周围的EFT具有旁分泌作用,释放的细胞因子扩散和积聚到心外膜血管壁,可诱导局部炎症反应,这可能引起血管内皮功能障碍,从而导致CSF。

4 治疗

目前,针对CSF仍缺乏循证医学证实安全且有效的药物,CSF相关治疗方法还处于不断探索的阶段。对于CSF内皮功能障碍的治疗主要有他汀类药物、中成药和高压氧等。

4.1 他汀类药物 有研究报道,他汀类药物治疗可以改善CSF患者的冠状动脉血流和冠状动脉血流储备[39]。Niu等[40]对108例CSF患者进行前瞻性随机对照研究,发现经治疗后,阿托伐他汀组较对照组的ET-1水平显著降低,NO水平显著升高,对循环内皮祖细胞数量、粘附、迁移和增殖有更显著的改善,提示阿托伐他汀可通过改善内皮功能来治疗CSF。Arrivi等[41]研究发现,瑞舒伐他汀的抗炎特性可以保护血管内皮功能,改善CSF。

4.2 中成药 CSF患者中成药治疗中通心络胶囊和麝香保心丸较为常用。彭庆奎等[42]研究发现,通心络胶囊能使CSF患者血浆NO水平升高,ET-1水平降低,循环内皮细胞计数减少,改善血管内皮功能,进而使CSF得到缓解。多项研究表明,麝香保心丸通过改善血管内皮功能增加CSF患者的冠状动脉血流速度和血流储备[43-44]。

4.3 高压氧 高压氧治疗可以提高氧分压和血氧水平,增加缺血区血流量,改善心肌有氧代谢和能量代谢。Li等[45]研究发现,与常规治疗组比较,高压氧联合常规治疗可使CSF患者FMD和血浆NO水平显著升高,而ET-1水平显著降低,提示高压氧联合常规治疗可显著改善CSF患者的血管内皮功能。

5 小结

内皮功能障碍是CSF的重要发病机制之一。明确CSF内皮功能障碍机制,并积极寻找有效的无创检测指标和治疗方法具有重要意义,目前仍需要更多深入的研究为CSF防治提供依据。