基于络病理论运用络虚通补法治疗糖尿病骨质疏松

王寅翎 王 彬

(天津中医药大学第一附属医院,国家中医针灸临床医学研究中心,天津,300381)

糖尿病骨质疏松(Diabetes Osteoporosis,DOP)是由糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)引起的骨骼系统的慢性并发症,常表现为骨痛、骨骼畸形、骨折风险增加、骨量降低、骨脆性增加、骨微结构异常等[1]。近年来,随着生活方式改变,如低体力活动、过量红肉摄入等,导致肥胖、高脂血症等高危因素增多,DM患病率逐年攀升[2],DOP也逐渐成为了继发性骨质疏松的主要原因。其导致的骨质流失及骨微结构的恶化大大增加了骨折风险,严重影响患者骨质健康及生命质量[3-4]。

络病即络脉病变,是广泛存在于多种内伤疑难杂病和外感重症中的一种病理状态,其以络脉瘀阻,络虚不荣为主要病机,以络脉输布渗灌气血功能障碍为主要特点,使机体脏腑失于濡养,进而推动疾病发展[5]。现代医学研究认为,络脉瘀阻与微循环障碍密切相关,活血通络本质即为改善微循环障碍[6],而微循环障碍即络脉瘀滞则为DOP发生的重要环节[7]。既往临床调查证明,DOP患者在脏腑亏虚基础上多并发气虚血瘀证,而络虚通补法作为其重要治疗手段,已被临床广泛应用并认可。故本文基于络病理论,探讨络病-微循环障碍-DOP之间的相关性以及络虚通补法在DOP中的应用,拟为DOP的诊治提供新的方向。

1 中医理论及溯源

《灵枢》首次对络脉的形态及功能进行了描述：“节之交,三百六十五会者,络脉之渗灌诸节者也”“经脉者,行血气而营阴阳,濡筋骨,利关节。”说明了络脉通达内外的分布特点以及渗灌气血于全身各节的生理功能[8]。而在病理上,络脉则具是病邪入侵的通路之一,《素问·缪刺论篇》有云：“今邪客于皮毛,入舍于孙络,留而不去,闭塞不通,不得入于经,流溢于大络,而生奇病也。”当人体正气亏虚时,邪气侵袭伤络而发络病,气血运行不畅则“闭塞不通”,五脏六腑失于濡养,同时抵御外邪能力下降,导致多种疾病的发生。清代医家叶天士则在《临证指南医案》中首次提出“久病入络”理论,“初为气结在经,久则血伤入络”,再次强调络脉“不通”是病变的主要原因,认为疾病初起多见于气分而在经,诸病日久不愈则邪气深入,伤及血分而在络,发为络病[9]。

络脉病变广泛存在于慢性病病理演变过程中,“久发频发之恙,必伤及络,络乃聚血之所,久病,病必瘀闭”。中医古籍中无具体诊断与DOP相对应,可归属于中医“消渴”合并“骨痿”之范畴[10],多位医家提出脾肾等脏腑虚损为该病发病基础、痰瘀致脉络瘀滞为致病的重要因素：消渴日久、缠绵不愈,脾病肾亏则髓无以生,气虚推动无力则血行瘀滞;肝肾阴虚则骨生化乏源,加之阴虚燥热耗其津,津血同源,瘀血内生;瘀阻脉络,骨络无所养,发为骨痿[11]。此外,DOP多以骨节酸疼、筋骨羸劣、腿胫消细为主症,与《临证指南医案》中“络中气血,寒热虚实,稍有留邪,皆能致痛”的论述一致,且该病病情反复、缠绵不愈,从消渴至消渴骨痿并发多需数年时间,符合“久病入络”“久痛入络”的特点[12]。

综上所述,DOP隶属于络病范畴,病性本虚标实,病位在络,证属络脉瘀阻、骨失所养,与肾肝脾等脏腑亏虚密切相关,治宜并用通络及补虚之法,寓通于补,扶正以祛邪。

2 络病-微循环障碍-DOP的相关性

2.1 络病与微循环障碍 近代吴以岭院士对络病理论进行了深入研究,指出“久病入络、久痛入络、久瘀入络”的络病发病特点,阐明络病以“瘀阻”“郁滞”“绌急”为主要病机变化[13-15]。仝小林等[16]和郑玉娇等[17]则根据DM及其并发症的发展规律,提出将消渴病改称为“糖络病”,即由血糖增高等因素所引起的络脉损伤,认为糖络病以络滞-络瘀-络闭(损)为主要演变过程,在传统消渴治疗的基础上更加强调活血通络的重要作用。

现代研究认为,微循环系统与人体之络脉联系密切[18]。从形态言,吴以岭院士[19]研究发现中医“孙络”在百亿级层面上与人体毛细血管网非常接近,与微循环系统在网格结构、分布弥散、双向气血流动等解剖形态学特点上具有同一性。从功能言,络脉布散气血以“通荣卫”,环流经气以“渗灌诸节”,而微循环系统是机体血液与组织细胞之间物质代谢、能量交换、营养供应等方面的中心环节,提示络脉与微循环系统在功能上具有一定的相似性[20]。从病机及发病特点言,微循环障碍以血液流动受阻、血黏度增高、血流动力学改变等为主要特点,以血流瘀滞不通及灌注不足为主要表现;而络病以络脉瘀滞、气血津液输布异常为主要病因病机,络病与微循环障碍发病机制相通,进一步说明了络病与微循环障碍的相关性[21]。此外,微血管痉挛引发微循环障碍,与“络脉绌急”之络病病机变化类似[6]。

综上所述,络脉与微循环系统密切相关,络病本质即为微血管病变,而“通络”本质即为改善微循环障碍。

2.2 微循环病变与DOP 成骨和血管生成之间关系密切,并被称为“血管生成-成骨耦合”作用[22]。研究结果表明：毛细血管生成数量及血流量的减少,可使骨细胞处于缺血缺氧状态,加速成骨细胞凋亡,影响骨代谢,破坏骨平衡,导致骨质疏松的发生[23]。骨骼是高度血管化组织,骨组织中的微循环系统为骨骼提供矿物质、营养,为修复细胞进入骨损部搭建通道及结构模板[24-25],并通过调控血管内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等多种细胞因子的表达参与骨代谢,在骨的再生、修复过程中起重要作用[26]。

近年来,国内外多项研究证实：糖尿病微血管病变是骨质疏松的危险因素之一[27-29]。长期高糖环境加速机体内糖基化终末产物(Advanced Glycation End Products,AGEs)的生成[30],过量AGEs积累与其受体结合产生过多的活性氧簇造成氧化应激,引起内皮细胞损伤及功能障碍,破坏血管壁与基膜结构[31];并升高叉头框转录因子O亚族1蛋白表达水平,诱导内皮细胞氧化应激及凋亡,延迟血管生成和愈合[32],共同导致微循环障碍。赵晟珣等[33]选取120例老年男性DM患者,分别以经皮氧分压及骨密度值衡量患者微循环病变程度及骨质疏松情况,结果显示经皮氧分压与第4腰椎、第5腰椎、全髋部椎体骨密度正相关,证实微循环系统异常与骨密度降低相关。GIUSEPPE等[34]通过观察1型糖尿病和非糖尿病小鼠骨髓内皮细胞中差异表达的转录物,认为高糖状态下RhoA的主要效应底物Rho激酶(Rho-associated Coiled-coil-forming Kinases,ROCK)和非受体酪氨酸激酶/血管内皮钙黏蛋白信号通路被激活,加上蛋白激酶B失活,导致了糖尿病骨髓内皮功能障碍[29]。

由此可见,机体高糖状态下多种因素共同作用造成微循环障碍,引起骨组织局部微血管生成抑制或灌注不足,导致骨营养不良、骨重建受累,与糖络病之“血糖升高而引起络脉损伤的疾病”定义相匹配[18],也进一步说明了络病与DOP的密切关联。

3 络虚通补法治疗DOP

3.1 络虚通补法 清代叶桂《临证指南医案》有云：“大凡络虚,通补最宜。”首次提出以“络虚通补”为主要治则治疗络病[35]。《医学真传》亦有言：“通之之法各有不同,调气以和血,调血以和气,通也……虚者助之使通,无非通之之法也”,提出运用补法使气血调达亦为通法的具体表现。络脉为气血汇聚之处,消渴日久脏腑虚损,耗气伤津,《医林改错》云：“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”加之久病入络,络不充养,络虚日久则营卫失常,“至虚之处,便是容邪之处”,气血阴阳不足,推动无力,络中血行瘀滞,气血及精微物质无法通过骨络充养骨髓、营养骨骼,日久发为骨痿。故治疗应运用络虚通补法以求标本兼治,即在补益的同时适当配伍通络祛滞,以补为体,补络虚之本;以通为用,通络邪之标,畅通络脉,疏通气血,补偏救弊,以求气血通、营卫和、阴阳平,“疏其血气,令其调达”;改善机体微循环障碍及各部位缺血、缺氧状态,恢复血液濡养功能,提高治疗疗效,改善预后。

3.2 络虚通补法在治疗DOP中的应用

目前多种中药及复方对治疗DOP均具有一定的疗效,用药多以补虚药配伍活血化瘀药物为主。补虚药常用黄芪、人参等补气生津,养血通痹;并以淫羊藿、黄精、熟地黄、山药、龟甲、补骨脂、鹿角胶等益肾强骨,滋阴填髓,在此基础上配伍牛膝、三七、当归、丹参、血竭等活血化瘀之品,在补益气血精髓之时,兼顾通络祛邪,通补结合,使络脉通而不滞,共奏补虚通络之功。

3.2.1 单药及药对研究 现代多项药理学研究结果显示,中草药对改善骨质疏松有明确作用。

黄芪-当归：黄芪味甘,微温,大补元气,养血通痹,研究表明其可通过调控Toll样受体4通路促进成骨细胞增殖和分化,调节控转录因子叉头框蛋白O3a/分泌型糖蛋白2/β-连环蛋白通路改善氧化应激状态,提高骨组织及骨骼肌的抗氧化活性及成骨细胞活性[36-38]。当归味属甘、辛,性温,入肝经、心经、脾经,可补血活血、调经止痛,被称为“血中之气药”。二者配伍则使血有所生,气有所依,络通则气血畅营,骨络充养。另有动物研究结果显示,黄芪当归合剂可直接促进成骨细胞的增殖、分化和矿化,提高成骨细胞形成新生骨质的能力[39]。

三七-淫羊藿：三七散瘀止血、消肿定痛,其主要活性成分三七总皂苷可通过抑制晚期糖基化终产物受体(Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE)/促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)通路来减轻DOP大鼠炎症损伤,并可依赖于“成血管-成骨”耦合促进血管生成来预防OP小鼠骨质流失,从而起到骨保护作用[40]。淫羊藿性味辛甘,归肝肾经,补肾阳,强筋骨,益精血。其主要活性成分淫羊藿苷通过上调成骨细胞关键基因runt相关转录因子2的表达、抑制MAPK和核因子(Nuclear Factor KappaB,NF-κB)的活性等,促进成骨细胞的生成、抑制破骨细胞的形成,改善骨质疏松[41]。三七与淫羊藿配伍,两药配伍通络与补虚并行,共为补肾活血方之君药。有体外细胞实验结果证明：三七总皂苷和淫羊藿苷组分配伍对高糖条件下成骨细胞增殖抑制具有明显的改善作用,对于改善高糖环境引起的骨代谢失衡疗效显著[42]。

牛膝-杜仲：牛膝和杜仲均始载于《神农本草经》中,牛膝味苦通泄,味甘缓补,主归肝肾经,活血祛瘀的同时补益肝肾,益精填髓,强筋健骨。杜仲甘温,入肝经,以补肝肾、强筋骨见长。《本草新编》有言：“虽牛膝亦补精之味,而终不能大补其精,则单用牛膝以治肾虚之膝,又何易奏效哉。”故配伍杜仲以增补髓益精之效,共奏补肾活血,强筋健骨之功[43]。王猛等[44]运用网络药理学和分子对接对杜仲-牛膝治疗OP的分子机制进行探讨,结果显示该药对治疗OP的活性成分共42个和133个有效靶点,涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、肿瘤坏死因子、分泌型糖蛋白、缺氧诱导因子-1、MAPK等多条信号通路,通过调控成骨细胞、破骨细胞的增殖、分化及凋亡,影响骨代谢。此外,动物研究结果显示牛膝-杜仲能激活胰岛素信号通路,增加胰岛素分泌,调节糖代谢;并清除机体内的氧自由基,防止脂质过氧化,减少高糖环境下的细胞损伤[45]。

综上所述,补益活血、通补并用的药物配伍在DOP治疗中疗效确切,药物单体或配伍作用均可在一定程度上改善高糖环境下成骨细胞、破骨细胞的增殖、分化及凋亡,通过多种通道及基因转录表达影响骨代谢的平衡,同时改善胰岛素抵抗,并减少高糖环境下氧化应激对机体损伤,从改善糖代谢和骨代谢两方面共同抑制DOP的发生发展。

3.2.2 复方研究 除了单药、对药对于DOP防治具有一定疗效外,在辨证基础上的中药复方及制剂也显示出了一定的优势。房其军等[46]在研究补肾活血方治疗DOP的疗效观察中发现,在西药基础上加用补肾活血方以补肾强骨,活血补气,在改善患者骨代谢指标、缓解症状等方面疗效更佳。季兵教授则通过研究中医古籍结合自身多年临床经验,创立补肾活血方,方中重用黄芪、淫羊藿以补肾强骨,配伍丹参、血竭、制大黄等以活血化瘀,相比单用以骨碎补总黄酮为主要成分的强骨胶囊治疗,补肾活血方在控制血糖、调节骨代谢指标、改善中医临床症状方面疗效更加显著[47]。于艳丽[48]选取DOP患者70例,与常规西医观察组对照,观察组在对照组基础上加以参芪补肾活血方,结果显示观察组临床效果明显优于对照组,采用参芪补肾活血方联合西药治疗疗效显著,可促使患者临床症状得到有效缓解。方朝晖教授复方补肾健脾活血颗粒(以淫羊藿、黄芪、当归为君药)并通过相关研究发现,该中药复方能够显著升高腰椎骨密度、血清超氧化物歧化酶、骨钙素水平和生命质量总积分,降低血清丙二醛和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b含量,减少DOP患者氧化应激损伤,改善骨代谢,增加骨密度,且未见明显不良反应[49]。许腾飞等[50]对参芪复方(组成：黄芪、人参、山药、天花粉、山茱萸、制大黄)在DOP中的应用进行研究,结果提示参芪复方可能通过提高胰岛素样生长因子-1、胰高血糖素样多肽-1表达,增加成骨细胞数目,刺激骨形成,有效保护骨质;降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6表达,降低破骨细胞活性,调节骨代谢;改善大鼠骨组织高转换状态,进而提高大鼠骨密度,达到延缓或治疗DOP发生发展的目的。

由此可见,络虚通补运用于DOP治疗当中多收获较好疗效,复方多以益气养血、补肾助阳之药为君,同时配伍具有辛温之品的活血药物,使补而不滞,通而不虚,扶正与祛邪兼顾,标本同治,以达疏通脉络,“通则不痛”之效。

4 小结

DOP是一种糖尿病患者常见的并发症,其起病隐匿、病情缠绵,严重影响患者生命质量。现代医学的治疗多在控制血糖的基础上给予调节骨代谢药物,但其不良作用多、经济负担重,难以收获预期疗效。而中医药基于络病理论,以骨络为主要病位,以脏腑虚损、络脉瘀滞为主要病机,以络虚通补为主要治则,运用补虚药与活血药等灵活配伍,补益脾肾、疏通络脉,使髓有所充、骨有所养,缓解症状的同时改善骨代谢,以达到延缓该病发展的目的。此外,络脉瘀阻、络虚不荣即为微循环障碍,也是DOP、络病发生发展的共同病理机制,且DOP症状以“痛”为主,病程长,与中医络病缠绵难愈的特性相似,故基于络病理论,遵循“大凡络虚,通补最宜”之旨,对DOP进行病因病机的剖析及治疗能够收获明确疗效。将中医传统理论与现代医学相结合可以更深层次的认识疾病的病理发展过程,从而更有针对性地提出治疗方案,以收获更好的临床结局。但目前仍缺乏大样本、多中心的前瞻性研究及统一的疗效评价指标为临床治疗提供可靠依据,且部分中药及配伍的成分复杂,具体作用的信号通路仍不明确,仍需要进一步研究。

利益冲突声明：无。