血清细菌感染生物标志物及宫内感染对未足月胎膜早破的影响

张六妹 吴俊微 黎锦灵 孟庆举 李艳秋 许朝旭 苏曙光

【摘要】  目的  探讨细菌感染标志物血清降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等指标对未足月胎膜早破（PPROM）產妇发生宫内感染的影响。方法  选取2022年5月- 2023年4月医院收治的PPROM孕妇69例作为病例组，另选取同期在医院产检无胎膜早破未足月的正常孕妇30例作为对照组。检测两组产妇PCT、IL-6及CRP等细菌感染标志物指标及发生宫内感染情况。结果  病例组产妇血清PCT、CRP及IL-6等细菌感染标志物指标水平均高于对照组，组间差异均有统计学意义（P<0.05）；病例组产妇发生宫内感染率为34.78%，高于对照组的6.67%，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论  产妇的血清PCT、IL-6和CRP等细菌感染标志物及宫内感染均与未足月胎膜早破（PPROM）有关联，发生PPROM的产妇血清PCT、IL-6及CRP水平及宫内感染发生率明显升高。

【关键词】  血清降钙素原；白介素-6；C反应蛋白；未足月胎膜早破；绒毛膜羊膜炎

中图分类号  R71   文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2024）11--03

胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）是指胎膜在分娩前自发性破裂，其发生率在国外报道为5%～15%，国内为2.7%～7%。未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membrane，PPROM）指在妊娠20～37周间，不到37周胎膜发生破裂，发生率约为2.0%～3.5%，是导致分娩并发症发生的最常见因素之一 [1]，也是导致早产的主要原因，对母体及胎婴儿可能造成不良结局。导致胎膜早破因素很多，常见的有创伤、宫颈内口松弛、生殖道病原微生物上行性感染、支原体感染、羊膜腔压力增高、胎儿先露部与骨盆入口衔接不好、胎膜发育不良、孕妇缺乏铜、锌微量元素等，其中感染导致胎膜早破是主要因素[2]。从逻辑上来说，感染造成胎膜早破，胎膜破裂后又进一步增加了上行性感染的几率，严重时导致宫内感染。而对于PPROM来说，绒毛膜羊膜炎（CAM）是最需要关注的问题。孕周越早发生感染CAM概率越高，是导致胎婴儿不良结局的主因[3]。国内外研究已经报道过，母血中IL-6、IL-8、CRP、NF-κB p65等炎症介质因子是预测隐匿性绒毛膜羊膜炎的指标。据报道PPROM羊膜腔感染的发生率为13%～60%，而PROM发生率仅1%左右[4]，相对于足月PROM，PPROM对母儿的危害更大。因此，探索间接的、非侵入性的检查方法预测PPROM是否存在早期宫腔感染，对母婴的预后具有重要的临床意义。本研究主要探讨细菌感染标志物血清降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）及宫内感染等指标对PPROM的影响。

1  对象与方法

1.1  研究对象  选取2022年5月- 2023年4月医院收治的PPROM孕妇（孕28～36+6周且破膜时间距离入院时间小于12h）69例作为病例组。根据组间年龄、产次、BMI匹配的原则，另选取同期在医院产检无胎膜早破未足月（孕28～36+6周）的正常孕妇30例作为对照组。两组孕妇孕期均无吸烟史，无营养不良，无习惯性流产，且排除多胎妊娠、羊水过多、胎位异常、头盆不称、宫颈机能不全可引起胎膜早破因素，排除母体疾病及其他妊娠并发症等明显诱因，所有研究对象均无临床感染症状。

PPROM诊断标准：参照妇产科学第9版，符合以下①和②～⑤其中1项即可确诊为PPROM：①病史：孕妇自觉阴道流液；②阴道窥器检查见阴道后穹窿有羊水积聚或有羊水自宫颈口流出；③阴道液ｐＨ值测定，pH值试纸由黄色变为蓝绿色，即pH值≥6.5；④阴道液涂片检查，干燥后镜检可见羊齿植物叶状结晶为羊水；⑤IGFBP-1检测试纸显示阳性。B型超声检查可辅助诊断。

1.2  临床资料收集

通过产检及住院病历，筛选符合入选条件的产妇，并收集其年龄、产次、孕周、BMI、分娩方式等一般资料。

1.3  实验室检测

（1）样本采集：观察组入院确诊后经治疗前抽取肘静脉血5ml，正常对照组于门诊正常产检或入院待产时抽取肘静脉血5ml，离心取血清，-20℃冰箱保存。两组产妇分娩后，分别取3×3cm胎膜破处组织、胎盘中央及边缘同面积的胎膜组织，以10%浓度的福尔马林固定。胎盘胎膜均常规行病理检查，明确是否存在CAM。

（2）检测方法：采用双抗夹心免疫化学发光法（ILMA）进行PCT检测；酶联免疫吸附法（ELISA）用于CRP及IL-6的检测。胎盘组织通过石蜡包埋后，再进行切片，HE染色后以显微镜检查，最后阅片。

1.3  绒毛膜羊膜炎组织学诊断标准

绒毛膜板及羊膜组织中，白细胞呈弥漫性聚集，中性粒细胞浸润每一高倍镜视野10个以上。

1.4  数据分析方法

运用 SPSS 20.0统计学软件分析处理数据，计量资料采用“均数 ± 标准差”表示，组间均数比较采用t 检验；计数资料计算百分率，组间率的比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组产妇一般资料比较

病例组产妇年龄27.16±4.37岁；产次：初产15例，经产54例；BMI：24.74±4.62。对照组产妇年龄28.25±4.18岁；产次：初产7例，经产23例；BMI：25.22±4.85。两组孕妇年龄、产次、BMI比较，差异均无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性，见表1。

2.2  两组产妇细菌感染标志物指标比较

病例组产妇血清PCT、CRP及IL-6等细菌感染标志物指标水平均高于对照组，组间差异均有统计学意义（P<0.05），見表2。

2.3  两组产妇宫内感染率比较

病例组产妇发生宫内感染率为34.78%，高于对照组的6.67%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3  讨论

胎膜破裂之后细菌逆行入羊腔膜，可导致宫内感染的发生。胎膜早破尤其是未足月胎膜早破一旦合并宫内感染，如果早期没有明显的临床症状，没有及时干预的话，可能导致早产甚至流产，同时还有可能导致胎儿感染产生不可逆的伤害，给产妇及胎、婴儿带来的风险是难以预料的。由于未足月胎膜早破合并宫内感染的产妇在早期的时候，并没有发生发热或外周血象改变的典型症状，且既往对于宫内感染的诊断主要还是通过产后胎膜病理学检查[5]，所以并不能及时地发现产妇的实际情况进行早期干预。因此，如何通过更及时、更方便、更灵敏也更安全的方法来有效的预测PPROM及宫内感染的发生概率，避免不良妊娠结局的发生，尤为重要。

本研究结果显示，病例组产妇PCT、IL-6和C反应蛋白等各项炎症指标水平均高于对照组，病例组有24例产妇存在不同程度的CAM，占34.78%，高于对照组的6.67%。这与目前国内外报道的相关研究基本相符，目前很多研究[6]已证实炎症是导致胎膜破裂的主要因素，如IL-6、IL-8、CRP、NF-κB p65等炎症介质因子与胎膜早破的发病和进展有重要的关系。PCT在体内稳定性较好，几乎不受体内激素水平的影响，当PCT在体内浓度超过2ng/ml时，会出现炎症反应或脓毒败血症，由此可见，PCT水平与细菌性感染的严重程度相关，已被公认为最理想的诊断细菌感染的指标。

IL-6 又称为前炎症细胞因子，在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞因子，因此其最大的优势在于可以早期发现并辅助诊断急性感染。此外，也可通过IL-6来判断感染程度以及预后， IL-6>1000 μg/L时则提示预后不良。在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于CRP和PCT，而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断。IL-6也可用来评价感染严重程度和判断预后，当IL-6> 1000 μg/L时提示预后不良。值得注意的是，正因为IL-6用于早期发现的优势，其半衰期仅数小时，样本采集不及时容易出现阴性结果[7]。

CRP是一种急性时相反应蛋白，在感染时明显升高，是急性炎症早期反应的敏感指标，是一种非特异性的反应，正常孕妇血清中的浓度较低，但在发生宫内感染的急性期，CRP的变化幅度显著，有研究表明[8]，CRP升高早于母体发热 17～28h，早于子宫收缩17～28h，有研究表明[9-10]，CRP对绒毛膜羊膜炎的诊断有重要价值。随着破膜时间延长，CRP升高，绒毛膜羊膜炎的发生率增高。

综上所述，产妇的血清PCT、IL-6和CRP等细菌感染标志物及宫内感染均与PPROM有关联，发生PPROM的产妇血清PCT、IL-6及CRP水平及宫内感染发生率明显升高。

4  参考文献

[1] 谢幸，孔北华，段涛.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2018.

[2] 冯冠男，李吉.PCT、IL-6和C反应蛋白与未足月胎膜早破及宫内感染关系[J].陕西医学杂志，2016，45（10）： 1301-1302

[3] 程丽历，唱凯，韩梅，等.五项炎性指标在未足月胎膜早破亚临床绒毛膜羊膜炎的诊断价值[J].中华检验医学杂志，2019，42（7）：540-544.

[4] MateuszMiko ajczyk，Przemys awWirstlein，MagdalenaAdamczyk，etal.Value of cervicovaginal fluid cytokines in prediction of fetal inflammatory response syndrome in pregnancies complicated with preterm premature rupture of membranes （pPROM）[J]. Journal of Perinatal Medicine，2020，48（3）：249-255.

[5] Glover， Angelica V.，Battarbee，etc. Association of treatment of chorioamnionitis with non-beta lactam antibiotics and postcesarean infectious morbidity[J]. American Journal of Perinatology，2020，37（5）：461-466

[6] Ogasawara， Sari，Chuman，etc.Inhibition of protein phosphatase PPM1D enhances retinoic acid-induced differentiation in human embryonic carcinoma cell line[J].  Journal of Biochemistry，2019，165（6）：471-477.

[7] Quist-Nelson， Johanna，de Ruigh，etc.Immediate delivery compared with expectant management in late preterm prelabor rupture of membranes an individual participant data meta-analysis[J].2018，131（2）.

[8] Hong Zhen，Lize Zhao，Zhangjun Ling，etc.Wip1 regulates blood-brain barrier function and neuro-inflammation induced by lipopolysaccharide via the sonic hedgehog signaling signaling pathway[J]. Molecular Immunology，2018，93：31-37.

[9] Wang， Peng，Su，etc.Phosphatase wild-type p53-induced phosphatase 1 controls the development of T（H）9 cells and allergic airway inflammation[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2018，141（6）：2168-2181.

[10] Teresa Cobo，Jordina Munrós，José Ríos，etc. Contribution of amniotic fluid along gestation to the prediction of perinatal mortality in women with early preterm premature rupture of membranes[J].Fetal Diagnosis and Therapy，2018，43（2）：105-112.

[2023-08-02收稿]