基于AHP-CRITIC法结合星点设计优选壮药骆芡愈巴布剂成型工艺

谢孟姣 郭勇秀 赖信宏 李芳婵 黄茵 黄艾艾 王雅琴 黄雪婷 蒋林

摘要：以初黏力、持黏力及综合感官评价为考察指标，通过AHP-CRITIC混合加权法确定各指标的权重并计算综合评分，采用星点设计-响应面法优选壮药骆芡愈巴布剂的最佳成型工艺。结果表明，壮药骆芡愈巴布剂空白基质最佳处方为NP-700 1.6 g、微粉硅胶1.0 g、甘羟铝0.8 g、甘油12.0 g、卡波姆940 0.5 g、CMC-Na 0.5 g 、EDTA-2Na 26 mg、去离子水10 mL；制备方法为NP-700、微粉硅胶、甘羟铝置于甘油中溶胀，作为A相，EDTA-2Na溶于去离子水中，加卡波姆940、CMC-Na溶胀，作为B相，将A相加入B相中搅拌均匀，得到的空白基质与处方量药膏搅拌均匀即得。优选得到的制备工艺稳定可行，实际生产可操作性大，可用于壮药骆芡愈巴布剂的制备。

关键词：壮药骆芡愈巴布剂；AHP-CRITIC；星点设计；成型工艺

中图分类号：R283.6         文献标识码：A

文章编号：0439-8114（2024）04-0141-07

Optimization of forming process of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm based on

AHP-CRITIC method combined with star design

Abstract：Taking the initial viscosity， holding viscosity and comprehensive sensory evaluation as indexes， the weight of each index was determined by the AHP-CRITIC mixed weighting method， and the comprehensive score was calculated. The star design-response surface method was used to optimize the best forming process of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm. The results showed that the best blank matrix formulation of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm was NP-700 of 1.6 g， silica gel powder of 1.0 g， dihydroxyaluminum aminoacetate of 0.8 g， glycerol of 12.0 g， carbomer 940 of 0.5 g， CMC-Na of 0.5 g， EDTA-2Na of 26 mg， and deionized water of 10 mL. The preparation method was as follows： NP-700， silica gel powder and dihydroxyaluminum aminoacetate were swelled in glycerol as phase A， EDTA-2Na was dissolved in deionized water， carbomer 940 and CMC-Na were swelled as phase B， phase A was added into phase B to stir evenly， and the resulting blank matrix was mixed evenly with the prescribed cream. The optimized preparation process was stable and feasible， and the actual production was operable， which could be used for the preparation of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm.

Key words： Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm； AHP-CRITIC； star design； forming process

壯药骆芡愈巴布剂由满山香、青风藤、粉防己、三加皮、阴香皮、藤黄檀、山蒟等22味药组成，有除湿毒、散寒毒、祛风毒、通龙路火路等作用，主要用于膝痹病，即临床常见的关节炎。巴布剂是由黏合剂、保湿剂和填充剂以及透皮促进剂和其他附加剂组成的，基质的配方和比例是凝胶贴膏剂研究的核心，基质原料的选择为重要环节，对凝胶贴膏剂基质的成型有很大的影响［1］。在以往中药复方制剂的巴布剂成型工艺试验中，多数以正交设计与均匀设计优选其最佳工艺［2-4］，这2种方法均以类似常量因素作为常用量处理，从而减少试验次数，且只能对单独的设计试验点进行分析。因此，本试验在单因素试验基础上，以黏力和外观指标综合评分为考察指标，采用星点设计-响应面法优选壮药骆芡愈巴布剂最佳的工艺参数［5］，为临床药效及改变用药剂型提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料

甘油，天津市富宇精细化工有限公司；聚丙烯酸钠-700（NP-700）和甘羟铝，上海德祥医药科技有限公司；微粉硅胶，山东聊城阿华制药有限公司；卡波姆940、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、水杨酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na），成都华邑药用辅料制造有限责任公司；所用药物稠膏系实验室自制而成，水为去离子水，吐温-80为分析纯。

1.2 仪器

CZY-Z型初黏力测试仪、LX-402A型持黏力测试仪，济南兰光机电技术有限公司；LHP-250型恒温恒湿培养箱，上海三发科学仪器有限公司；CHTB-03型涂膜机，济南初创机电设备有限公司；UCHEN型数显恒速搅拌机，湖南力辰科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 评价指标的选择与测定 根据《中华人民共和国药典》2020年版一部贴膏剂项下黏附力测定方法，确定以初黏力、持黏力和综合感官（揭帖性及残留性、膏体形状）为评价指标对巴布剂进行评分，评价标准见表1。

1.3.2 单因素筛选巴布剂基质处方试验

1）NP-700。根据文献［3-5］及预试验，固定其他基质用量不变，将NP-700用量设为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8 g。将NP-700、微粉硅胶和甘羟铝置于甘油中溶胀为A相，EDTA-2Na加水溶解后，加入卡波姆940、CMC-Na溶胀24 h为B相，A相少量多次加入B相中搅拌均匀为备用空白基质；取适量稠膏（生药量为56.6 g），加入适量空白基质，搅拌均匀，加入在   1 mL吐温-80中溶解的挥发油14.8 mg、水杨酸甲酯223 mg、冰片196 mg、薄荷脑196 mg、樟脑196 mg，加入剩余基质，以600 r/min搅拌15 min，涂布，晾干，即得。测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

2）甘羟铝。按照“1.3.2”项下基质用量及制备方法，固定其他基质用量不变，将甘羟铝用量设为0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 g，测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

3）微粉硅胶。按照“1.3.2”项下基质用量及制备方法，固定其他基质用量不变，将微粉硅胶用量设为0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 g，测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

4）卡波姆940。按照“1.3.2”项下基质用量及制备方法，固定其他基质用量不变，将卡波姆940用量设为0.1、0.3、0.5、0.7、0.9 g，测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

5）CMC-Na。按照“1.3.2”项下基质用量及制备方法，固定其他基质用量不变，将CMC-Na用量设为0.1、0.3、0.5、0.7、0.9 g，测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

6）甘油用量。按照“1.3.2”项下基质用量及制备方法，固定其他基质用量不变，将甘油用量设为6、8、10、12、14 g，测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

1.3.3 星点设计-响应面优化法 根据单因素试验结果，选用对壮药骆芡愈巴布剂性能影响较大的NP-700用量（A）、微粉硅胶用量（B）、甘羟铝用量（C）及甘油用量（D）影响因素。根据星点设计原理，采用4因素5水平试验，水平代码值以-α、-1、0、1、α表示。因素水平见表2。

1.3.4 成型工艺参数筛选试验 在巴布剂成型工艺中，其搅拌时间与搅拌速度对巴布剂成型影响较大，因此通过单因素试验优选搅拌时间与搅拌速率。

1）搅拌速率。按照“1.3.2”项下基质用量与制备方法，制备5份，分别用200、400、600、800、1 000 r/min搅拌，测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

2）搅拌时间。按照“1.3.2”项下基质用量与制备方法，制备5份，600 r/min分别搅拌5、10、15、20、25 min，测定其初黏力及持黏力，并进行综合感官评价。

2 结果与分析

2.1 单因素筛选巴布剂基质处方试验

2.1.1 NP-700 由图1可知，NP-700在1.0～1.4 g时，初黏力及持黏力均呈上升趋势，大于1.4 g时均有所下降。NP-700量大时基质较硬，量小时基质较稀，不易成型。NP-700用量在1.4 g时，巴布剂外形较好，膏体柔软，初黏力及持黏力达到最大值。

2.1.2 甘羟铝 由图2可知，甘羟铝在0.6～0.8 g时，初黏力持续下降，持黏力略微上升，大于0.8 g时均有所下降。甘羟铝用量过小时，基质之间交联效果较差，不易成型；过大时基质较硬，影响搅拌交联效果。甘羟铝用量在0.8 g时，初黏力及持黏力较好，巴布剂外形较好，膏体柔软。

2.1.3 微粉硅胶 由图3可知，微粉硅胶在0.6～0.8 g时，初黏力略微上升，在1.0 g时持黏力达到最大值，大于1.2 g时均有所下降。微粉硅胶用量过小时，对于巴布剂膏体干燥有一定的影响，且揭帖性和皮肤追随性较差，过量时巴布剂干燥较快，膏體表面较干，与皮肤黏性小，不服帖，影响药效吸收。所以微粉硅胶用量在1.0 g时，初黏力及持黏力较好，巴布剂外形较好，膏体柔软。

2.1.4 卡波姆940 由图4可知，卡波姆940在0.3～0.9 g时，初黏力缓慢上升，持黏力和感官评价评分波动小，基本保持平衡。卡波姆940用量在0.1～0.9 g时，增稠效果无明显变化，对增稠效果影响较小。根据试验结果，卡波姆940在0.5 g时，巴布剂揭帖性较好，膏体残留较少，膏体较均匀。

2.1.5 CMC-Na 由图5可知，CMC-Na在0.5～0.7 g时，初黏力及持黏力基本保持平衡，CMC-Na小于0.5 g时基质较稀，初黏力较差。CMC-Na在0.1～0.9 g时感官评价评分变化较小，对巴布剂成型影响较小，根据试验结果，CMC-Na在0.5 g时，巴布剂成型较好，较易揭帖，膏体较均匀，残留少。

2.1.6 甘油用量 由图6可知，甘油在6 g时基质过硬，无黏性；14 g时甘油过量，无法干燥；10 g时初黏力及持黏力最好，干燥时间较快，巴布剂外形较好，膏体柔软。

2.1.7 小结 根据单因素试验，NP-700、微粉硅胶、甘羟铝及甘油用量变化对巴布剂成型影响较大，卡波姆940及CMC-Na用量变化对巴布剂成型影响较小。因此根据单因素试验结果确定卡波姆940为0.5 g、CMC-Na为0.5 g。NP-700、甘羟铝、微粉硅胶、甘油对巴布剂成型影响较大，因此有待进一步优化其用量。

2.2 星点设计-响应面优化法

2.2.1 指标数据标准化处理 目前巴布剂成型没有评判标准指标，多数按照药典的相关规定测定初黏力、持黏力和感官评价作为参考。初黏力、持黏力作为客观标准，但其最佳测定值并没有统一标准，因此根据试验过程的考察，其感官评价最为重要，初黏力、持黏力次之。采用层次分析法（AHP）和基于相关性的权重确定方法（CRITIC）混合加权法确定各指标的权重系数［6-8］。根据AHP理论中1～9标度法对各项指标成对比较评判其重要性，各指标成对比较的优先判断矩阵见表3。根据各指标成对比较的优先判断矩阵评分结果，感官评价、持黏力、初黏力经AHP法计算得到的权重系数分别为0.418 6、0.304 6、0.276 8。一次性比例因子（CR）小于0.1，表明权重系数有效。

采用CRITIC法确定各指标间的权重，各组数据进行标准化处理［指标成分=（实测值-最小值）/（最大值-最小值）］，由公式Cj=δj∑i=1n（1-rij），Wj=Cj /∑j=1mCj（式中，Cj表示第j个指标所包含的信息量；δj为标准化后列向量的标准差；rij表示指标i和指标j之间的相关系数；Wj表示第j个指标的权重系数）计算其权重系数，经CRITIC法计算，感官评价、持黏力、初黏力的权重系数分别为0.307 3、0.412 9、0.279 8。

根据ω（综合权重）=ω（AHP）×ω（CRITIC）/Σ（ω（AHP）×ω（CRITIC）），其感官评价、持黏力、初黏力的AHP-CRITCI综合权重系数分别为0.403 3、0.465 0、0.246 0；采用综合评分（OD）对星点设计-响应面结果进行分析，综合评分（OD）=∑（权重系数×Yij），Yij=Mij/（Mij）max，Mij表示第i次试验中第j个值，同一指标以其最大值作为参照对各数值进行标准化处理，Yij表示第j个指标下第i个测定值的标准化数据，其中i=1，2，…，9；j=1，2，…，9。OD越大，表示成型工艺越好，综合评分结果见表4。

2.2.2 星点设计的结果分析 试验设计以NP-700用量（A）、微粉硅胶用量（B）、甘羟铝用量（C）及甘油用量（D）为自变量，以算数总评归一值（OD）为因变量，进行多元线性回归和二项式拟合，结果如下。

多元线性回归方程：

OD = 0.441 + 0.102A - 0.000 299 6B + 0.037 0C -0.032 1 D（r2=0.081 3，P=0.698 7）

二项式拟合方程：

OD = 0.742 + 0.102A - 0.000 299 6B + 0.037 0C -0.032 1D+0.120AB+0.036 7AC+0.138AD-0.028 9BC+0.261BD-0.031 9CD-0.080 3A2-0.132B2+0.014 1C2-0.213D2（r2=0.913 2，P=0.000 1）

多元线性模型P>0.05，r2=0.081 3；二次多项式拟合模型的P<0.01，r2=0.913 2，由此可知多元线性回归拟合方程复相关系数较低，自变量与因变量之间线性相关性较差，不宜使用线性回归模型进行处方优选分析，二次多项式拟合方程相关系数较高，接近1，且自变量与因变量之间线性相关性显著，可作为分析及预测的模型。并对模型采用F检验进行方差分析，其模型P<0.01，失拟项P>0.05，無显著差异，表明方程拟合程度良好，未知因素对试验结果的影响较小，4个因素对成型工艺的影响为A>C>D>B（表5）。

2.2.3 基质处方优化和模型预测 应用Design-Expert 8.0.6软件，根据回归分析结果，绘制因变量随自变量变化的三维曲面和等高线图（图7至图12）。可以看出，NP-700与微粉硅胶、NP-700与甘油、微粉硅胶与甘油曲面较弯曲，对响应值的交互作用均显著（P<0.05）。经Design Expert 8.0.6软件分析筛选， 得到各用量参数为NP-700 0.95～1.65 g、微粉硅胶0.70～1.30 g、甘羟铝0.40～0.80 g、甘油7.50～14.20 g，结合单因素试验结果，为方便生产故选取最佳用量NP-700为1.6 g、微粉硅胶为1.0 g、甘羟铝为0.8 g、甘油为12.0 g。

2.2.4 小结 根据单因素试验及星点设计-响应面优化法，空白基质最佳处方为NP-700 1.6 g、微粉硅胶为1.0 g、甘羟铝为0.8 g、甘油为12.0 g、卡波姆940 0.5 g、CMC-Na 0.5 g、EDTA-2Na 26 mg、去离子水  10 mL；制备方法为NP-700、微粉硅胶、甘羟铝置于甘油中溶胀，作为A相，EDTA-2Na溶于去离子水中，加卡波姆940、CMC-Na溶胀，作为B相，将A相加入B相中搅拌均匀，得到空白基质。

2.3 成型工艺参数筛选试验

2.3.1 搅拌速率试验 通过初黏力、持黏力及感官评价，搅拌速率过低，搅拌不均匀，搅拌速率过高，基质产生失黏性，搅拌速率在600 r/min时，基质与稠膏混合均匀，黏性适中，巴布剂外形较好，膏体柔软。

2.3.2 搅拌时间试验 通过初黏力、持黏力及感官评价，搅拌5～10 min时不均匀，搅拌25 min时基质产生失黏性，搅拌15 min时初黏力与持黏力较好，基质与稠膏混合均匀，黏性适中，巴布剂外形较好，膏体柔软。

2.4 验证试验

采用3个批次的稠膏，按其相应稠膏处方量加入适量的空白基质，制成壮药骆芡愈巴布剂，测定其相对密度、处方膏量、含膏量、性状及赋形性（表6）。3批次巴布剂膏面光洁、色泽一致、无脱膏、失黏现象，背衬面无漏膏现象；检查赋形性膏面均无流淌现象，均符合壮药骆芡愈巴布剂成品及药典要求。

3 小结与讨论

3.1 小结

本研究通过单因素试验及星点-响应面优化法，得到壮药骆芡愈巴布剂空白基质处方为NP-700 1.6 g、微粉硅胶1.0 g、甘羟铝0.8 g、甘油12.0 g、卡波姆940 0.5 g、CMC-Na 0.5 g、EDTA-2Na 26 mg、去离子水10 mL；成型工艺为NP-700、微粉硅胶、甘羟铝置于甘油中溶胀，作为A相，EDTA-2Na溶于去离子水中，加卡波姆940、CMC-Na溶胀，作为B相，将A相加入B相中搅拌均匀为备用基质；取处方量稠膏，加入适量空白基质，搅拌均匀，加入吐温-80溶解的挥发油、冰片、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯混合液，搅匀，涂布，于常温下干燥48 h，加盖衬，切割，包装即得。经过验证试验，该成型巴布剂表面光滑无颗粒感、皮肤追随性、揭帖性良好，膏体柔软，质量良好；性状及赋形性均符合药典相关规定。

3.2 讨论

用表面活性剂吐温-80作为挥发油及巴布剂挥发性透皮吸收剂载体，使乳浊液进入到胶束内核的液态空间后能够均匀地分散在其中，形成透明的热力学和动力学稳定的胶束增溶体系，不会随着放置时间的增长而产生油水分层现象，也不易扩散挥发与发生氧化反应，因而有利于巴布剂质量的控制与稳定性的提高［9］。而壮药骆芡愈巴布剂方中含有挥发油、冰片、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯混合均匀形成易挥发的乳浊液，因此在本试验中加入适量的吐温-80溶解，形成透明胶束增溶体系，提高其稳定性。

稠膏与空白基质的比例会影响成型，当稠膏与空白基质比例大于13∶20时，稠膏量偏大，其空白基质较少，空白基质骨架支撑不起稠膏，无法成型。

巴布剂的制备工艺除与各基质用量有关外，还与搅拌时间、速度、干燥环境有关系，速度过快、时间过长均使巴布剂产生失黏性，速度过慢、时间较短则搅拌不均匀［10，11］。经过放大验证，前期确定的搅拌速率及搅拌时间在搅拌至均匀时有所偏差，因此本研究搅拌速率及搅拌时间仅适用实验室条件下小剂量成型工艺条件，受设备及环境影响，可根据大生产所需适当调整。

近年来，中药巴布剂具有使用方便、释药性能好等优势广泛受到欢迎 ［12-14］，也逐渐受到研发人员的关注，但成型各种指标之间仍然缺乏相关性，没有评判其成型的标准指标，多数按照药典的相关规定测定初黏力、持黏力和感官评价作为参考［15-18］，但从试验结果来看，在一定规定范围内，初黏力与感官评价中的揭帖性成反比，与皮肤追随性成正比，持黏力和初黏力也未成正比。仅用初黏力和持黏力或感官评价作为单一评判指标，很难评判其成型最适范围。因此，本研究结合初黏力、持黏力与感官评价作为参考指标，但后续需继续进一步研究，寻找评判巴布剂成型工艺最佳指标。

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