铁死亡在年龄相关性黄斑变性中的研究近况

刘宇轩 夏清艳

作者简介：刘宇轩（1998.6-），男，山东济宁人，硕士研究生，主要从事中西医结合治疗内外障眼病相关研究

通讯作者：夏清艳（1968.12-），女，吉林长春人，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事中西医结合治疗内外障眼病相关研究

摘要：随着近年来电子产品的普及以及人们生活水平的提高，年龄相关性黄斑变性（AMD）已成为中国三大致盲性眼病之一，其发病率逐年升高，严重影响了人们的视觉和生活质量。虽然已有研究表明其发生可能与遗传、氧化应激、脉络膜血管功能障碍、炎症反应等因素有关，但具体发病机制尚不明确。铁死亡是一种近年来新发现的细胞死亡方式，国内外已有研究报道了其可能与AMD发生发展的相关性，干预铁死亡通路已成为一种治疗AMD的潜在策略。现将近年有关视网膜铁代谢、铁死亡在AMD发病过程中的作用以及目前已知的治疗手段进行综述，以期为AMD的治疗提供新的着眼点。

关键词：年龄相关性黄斑变性；铁死亡；致盲性眼病

中图分类号：R276.7                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.036

文章编号：1006-1959（2024）07-0173-07

Recent Research on Ferroptosis in Age-related Macular Degeneration

LIU Yu-xuan1，XIA Qing-yan2

（1.School of Traditional Chinese Medicine，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130000，Jilin，China;

2.Department of Ophthalmology，Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130021，Jilin，China）

Abstract：With the popularity of electronic products and the improvement of people's living standards in recent years， age-related macular degeneration （AMD） has become one of the three major blinding eye diseases in China. The incidence of AMD is increasing year by year， which seriously affects people's vision and quality of life. Although studies have shown that its occurrence may be related to factors such as genetics， oxidative stress， choroidal vascular dysfunction， and inflammatory response， the specific pathogenesis is still unclear. Ferroptosis is a newly discovered way of cell death in recent years. Studies at home and abroad have reported its possible correlation with the occurrence and development of AMD. Intervention of ferroptosis pathway has become a potential strategy for the treatment of AMD. This article reviews the role of retinal iron metabolism and ferroptosis in the pathogenesis of AMD in recent years， as well as the currently known treatment methods， in order to provide a new focus for the treatment of AMD.

Key words：Age-related macular degeneration;Ferroptosis;Blinding eye disease

年齡相关性黄斑变性（age-related macular degeneration， AMD）是一种与年龄密切相关的慢性进行性黄斑疾病，是导致老年人发生不可逆性视力损害的主要原因之一。2020年全球约有早期AMD新增患者3244万例，晚期AMD新增患者524万例。预计到2050年将分别增加至3905万例和641万例，且亚洲新增加病例数量将超过总增加例数的75%[1]。根据眼底病变的不同可将该病分为干性和湿性两种类型。部分亚洲国家又将湿性AMD分为典型AMD和息肉状脉络膜血管病两种类型[2]。视网膜后极部黄白色玻璃膜疣、视网膜色素上皮层地图状萎缩、黄斑区脉络膜新生血管（choroidal neovascularization， CNV）是该病的特征性表现[3]。目前，AMD的病因及发病机制尚不明确，但年龄是首要危险因素，此外还与吸烟、性别、种族、肥胖、阳光照射等因素有关[4，5]。目前研究表明[6-8]，AMD的主要发病机制包括氧化应激、脉络膜血管功能障碍、炎症反应、补体系统异常。铁死亡是一种调节性细胞坏死，由Dixon SJ等[9]于2012年首次报道，其特征是铁依赖性脂质过氧化。铁死亡在形态学上主要表现为线粒体收缩变小，线粒体嵴减少或消失，但细胞膜完整（细胞膜密度增加），细胞核形态无明显变化；在代谢方面由于是铁依赖的磷脂过氧化作用驱动的铁依赖过程，故主要表现为脂质ROS和含有磷脂的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acidcontaining phospholipid， PUFA-PL）的产生[10]。本文主要综述铁死亡在AMD病理过程中的研究进展，介绍视网膜的铁代谢、铁死亡与AMD发病的相关性及目前已知的治疗手段，为进一步探索铁死亡在AMD发病机制中的作用提供理论基础，并为AMD的治疗着手点提供新方向。

1视网膜的铁代谢

铁是人体所必需的微量元素之一，在体内主要以（三价铁）Fe3+和（二价铁）Fe2+的形式存在，参与了包括DNA合成、ATP产生、线粒体呼吸在内的多种细胞活动，并且作为多种功能蛋白质的重要组成成分，对细胞的生存、增殖和代谢发挥着至关重要的作用[11]。在正常的生理条件下，人体内的铁在多种细胞和系统共同作用下始终处在一个不断被吸收、利用、储存、回收的动态平衡中（称为铁稳态），当这种动态平衡被打破时，机体就会产生严重的疾病。研究表明[12-15]，阿尔兹海默症、肿瘤、非酒精性脂肪肝、急性肾功能衰竭等疾病的发生与铁代谢相关。铁在视网膜光信号传导过程中也发挥着重要的作用，如色素上皮细胞特异蛋白65是一种仅存在于视网膜色素上皮层（retinal pigment epi-thelium， RPE）中的含铁蛋白质，其可将全-反-视黄醇酯转化为11-顺-视黄醇[16，17]。但如果铁在视网膜过量的积累则会引起光感受器细胞损伤，进而影响视网膜健康[18]。

1.1铁在视网膜的吸收  血视网膜屏障是人体维持眼内环境稳定的重要结构，可分外屏障和内屏障两个部分。外屏障由RPE之间的紧密连接组成，其将视网膜与脉络膜毛细血管层分隔开来，而内屏障由视网膜血管内皮细胞间的紧密连接以及周细胞和Muller细胞终足组成。因为血视网膜屏障的存在，铁必须通过视网膜血管内皮细胞才能进入视网膜。在血液中转铁蛋白（transferri-n， Tf）与两个Fe3+结合形成复合物，随后与RPE细胞膜表面的转铁蛋白受体（transferrin rece-ptor， TfR）结合引发内吞作用将Tf结合铁摄入细胞中，这一铁摄入过程被称为转铁蛋白结合铁（trans-ferrin-bound iron， TBI）途径。TfR是一种跨膜糖蛋白，可分为TfR1以及TfR2两种，后者亲和力较弱，其定位在RPE基底膜的外侧[19]。通过对七水硫酸亚铁喂养大鼠的视网膜切片进行免疫组化分析，发现Tf在内核层和神经节细胞层的血管中表达，并且TfR-1在视锥视杆层、内丛状层、外丛状层以及神经节细胞层中均有表达[20]。在光感受器内节、外节以及RPE细胞中都可检测到强抗Tf免疫反应，在内核层、RPE、脉络膜及其血管中也可检测到强抗TfR免疫反应。此外，Tf mRNA被发现主要在RPE以及脉络膜中表达[21]，这可能表明Tf主要在RPE细胞中合成。因此，铁可以通过TBI途径从脉络膜循环进入到RPE中，并进一步在视网膜中分布，这是铁输入视网膜的主要途径。还有少部分铁由非转铁蛋白结合铁（non-transferrin bound iron， NTBI）途径进入血管内皮细胞[18]。锌和铁类样蛋白家族是一类跨膜金属离子转运体，其中锌和铁类样蛋白14、锌和铁类样蛋白18均被发现可在视网膜中表达，并介导NTBI途径的铁摄取[22，23]。

1.2铁在视网膜的储存  在TBI途径下Tf-Tfr复合物通过内吞进入细胞后便被内化在核内体中，在核内体的低PH环境以及前列腺六跨膜上皮抗原家族的铁还原酶作用下，Tf发生结构改变，Fe3+被还原为Fe2+后释放出来[24]。Fe2+进一步通过二价金属离子转运蛋白1穿过内核体膜进入到细胞质中，随后被储存在铁蛋白（ferritin， Ft）中。Ft是一种由重（H）链和轻（L）链两种亚基组成24亚基蛋白质，H链亚基具有氧化铁酶活性，L链亚基则具有更有效的铁成核位点，每个分子可以储存4500个Fe3+，是主要的铁储存蛋白，其在哺乳动物体内还具有抗氧化以及维持细胞间铁运输的作用[25]。Mendes-Jorge L等[26]发现在视网膜中FtL可以通过与A类清道夫受体5结合来介导血清铁蛋白通过血视网膜屏障进入视网膜。

1.3铁在视网膜的利用  铁可以在溶酶体的作用下从Ft中被释放出来，并进入到细胞内的不稳定铁池中。不稳定铁池是一个由铁离子（Fe2+和Fe3+）和柠檬酸盐、磷酸盐等多种配体共同组成的低分子量弱鳌合铁池，虽然其只占细胞铁总量的3%～5%，却作为细胞含铁化合物代谢的十字路口[27]。随后不稳定铁池中的铁离子可以在多聚胞嘧啶结合蛋白[Poly r（C）-binding proteins， PCBPs]的作用下在胞质及线粒体中被不同的铁离子依赖蛋白利用[19]。PCBPs是一类细胞内铁等分子伴侣，其可以与Ft作用加速使Fe2+转变为Fe3+形式进行储存，还可以通过将铁传递给天冬氨酰氢化酶来对缺氧诱导因子进行调节。此外，研究表明PCBP2可以与二价金属离子转运蛋白1结合，进而调节其对铁的转运能力，但这一过程受到Fe2+含量的影响。PCBP1和PCBP2还可以通过传递Fe2+来调节脱氧辅蛋白羟化酶，后者具有介导细胞增值、分化、凋亡的作用[28，29]。

1.4铁在视网膜的回收  未被视网膜细胞利用或未被儲存的铁以Fe2+的形式通过铁调素（hepcidin， Hepc）-膜铁转运蛋白（ferroportin， Fpn）调控通路排出细胞。Fpn主要定位于RPE临近脉络膜血管的基底外侧膜上，这提示其可介导铁从RPE输出到脉络膜循环中。Fe2+在排出细胞后可被膜铁转运辅助蛋白（hephaestin， Heph）或铜蓝蛋白（ceruloplasmin， CP）氧化从而进入下一个铁摄取周期[19，30]。

2铁死亡在年龄相关性黄斑变性中的作用

虽然氧化应激在AMD发展中的作用已被广泛接受，但其诱导RPE细胞死亡的具体机制仍不明确。和其他大部分过渡金属一样，铁在细胞中的过量积累是有细胞毒性的。在细胞内过量的Fe2+可以参与Fenton反应产生高活性的羟基自由基，引起脂质过氧化破坏脂膜、蛋白质和核酸。Chen H等[31]发现老年大鼠视网膜中铁含量显著增加，而这种改变与Tf减少，TfR、Ft、Fpn、CP增加有关。另一项研究发现[32]，老年大鼠RPE中铁含量较年轻大鼠增加了约3倍，过量的铁积累导致了RPE吞噬作用和溶酶体活性的损害，并且Tf和TfR显著降低，Ft和Cp显著增加，这可能表明RPE细胞可以通过负反馈调节机制下调Tf和TfR的合成，增加Ft来减少细胞质中有毒的游离铁含量，以及增加Cp将有毒的亚铁变为无毒的亚铁。这说明随着年龄的增加，铁在视网膜中的过量积累提高了氧化损伤风险。Fenton反应产生的大量脂质活性氧（reactive oxygen species， ROS）无法被降解，进而导致细胞抗氧化能力失效、细胞膜损伤，最终引发了铁死亡的发生[33]。已有相关研究表明[34]，铁死亡与AMD、青光眼、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、视网膜母细胞瘤等多种眼科疾病的发生有关。Totsuka K等[35]通过体外实验发现在ARPE-19细胞和原代RPE细胞中，铁质酶抑制剂比细胞凋亡或细胞坏死抑制剂更能有效地挽救细胞死亡，进一步明确了铁死亡在氧化应激诱导RPE细胞死亡中的作用。

在AMD中铁死亡的发生受到多种氧化应激构件及调节因子影响，如铁死亡诱导剂Erastin可以与电压依赖性阴离子通道结合导致线粒体功能障碍引发铁死亡[36]。Chen C等[37]发现在光照下干性AMD的小鼠的视网膜神经上皮层内发生了铁死亡，这可能与光照下视网膜中环氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）和酰基辅酶A合成酶长链4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4， ACSL4）蛋白表达水平升高有关，其中ACSL4参与PUFA的合成，其可以诱导脂质过氧化导致铁死亡的发生，而COX-2是公认的铁死亡分子标志物。全反式视黄醛（all-trans-retinaldehyde， atRAL）在RPE的积累被认为与干性AMD的发生密切相关。研究表明[38]，atRAL可以诱导血红素加氧酶1（Heme oxygenase-1， HO-1）的表达，导致细胞内Fe2+水平上调，最终引起光感受器发生铁死亡。

谷胱甘肽（glutathione， GSH）是人体内一种重要的抗氧化物质，其可以减少ROS在细胞内的积累，进而抑制铁死亡的发生。此外GSH还可以激活谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4 Mediated Ferroptosis， GPX4），后者是唯一一种能减少生物膜中过氧化脂质的酶。GSH的合成需要System Xc-的参与，而后者是一种膜钠离子依赖转运体，当其被Erastin抑制时，可引发铁死亡[39]。Chac1是一种谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰环转移酶，其可以高效水解哺乳动物细胞质中的GSH。Liu Y等[40]研究发现，过氧化氢可以通过Chac1信号通道诱导GSH耗竭，进而导致RPE细胞发生铁死亡，这表明抗氧化物质的消耗促进了RPE细胞铁死亡的发生，提示氧化应激反应调节的铁死亡可能是AMD发病的潜在途径。

综上，随着年龄的增加铁在视网膜中的不断积累引发了细胞内过氧化产物的堆积、细胞的抗氧化能力下降，并最终导致了铁死亡的发生，而这一过程可能是导致AMD患者RPE细胞发生氧化损伤的重要机制。

3与AMD相关的铁死亡的治疗

3.1西医治疗

3.1.1铁螯合剂  铁螯合剂可以与铁离子结合，降低其毒性，从而使视网膜免受铁诱导的氧化损伤作用。常见的铁螯合剂有去铁胺（deferoxamine， DFO）、地拉罗司、去铁酮（deferiprone， DFP）和水杨醛异烟酰腙（SIH），其中以DFO的效果较好。DFO可以通过螯合溶酶体中的不稳定铁来防止铁死亡的发生，此外其与铁结合，可以进一步防止ROS的产生。但由于只能以肌肉注射或静脉注射的方式给药，并且血浆半衰期短、有一定的视网膜神经毒性和耳毒性限制了其作为治疗药物的潜力。相较之下，DFP的分子量更小，可以轻易地穿过血视网膜屏障降低视网膜内的不稳定铁水平，提高光感受器的存活率，并且可以口服给药，半衰期更长，其虽然不具有眼部毒性，但也有研究报道肝肾损伤以及胃肠道出血的发生[17，41]。

3.1.2芳胺类抗氧化剂  ferrostatin-1（Fer-1）是一种芳胺类抗氧化剂，可以抑制脂质過氧化，进而抑制铁死亡[42]。Tang W等[43]研究发现，661W细胞和视网膜组织经过光照后出现的典型铁死亡特征（铁含量升高、线粒体萎缩等）可以被Fer-1所抑制，其显著降低了视网膜组织中脂质过氧化产物MDA的表达，并增加了SLC7A11和GPX4蛋白的表达，后两者在细胞的抗氧化功能中发挥着重要作用。另一项研究发现[44]，应用Fer-1和liproxstatin-1可以抑制经过SLC7A11抑制剂或敲除SLC7A11基因的ARPE-19细胞的铁死亡进展，这表明Fer-1不但可以抑制铁死亡、缓解炎症反应，还可以保护视网膜的结构和功能。

3.1.3脂氧合酶抑制剂  AMD患者视网膜内ROS的增加可导致脂氧合酶（lipoxygenases， LOXs）代谢产物增加，LOXs与ROS反应诱导脂质过氧化，并可导致铁死亡，其中调控5-LOX活性可能是控制铁死亡发生的有效方法。齐留通是一种5-LOX特异性抑制剂，常用于哮喘的维持治疗，有研究发现其可以通过抑制5-LOX减轻NaIO3诱导的ARPE-19细胞的脂质过氧化、线粒体损伤、DNA损伤以及抑制铁死亡的发生[45]。此外，另一项研究表明[46]，齐留通还可以阻断白三烯B4-白三烯B4受体1信号通路来降低湿性AMD小鼠CNV的发展。这些研究表明脂氧合酶抑制剂通过抗氧化、抗铁死亡的途径可以延缓AMD、CNV的发生发展，在AMD的防治中起到重要作用。

3.1.4酯酰辅酶A合成酶长链家族成员4抑制剂  噻唑烷二酮类药物是临床常用的胰岛素增敏剂，其可以通过特异性地抑制ACSL4来预防细胞铁死亡的发生，这一结论已经在肠道缺血/再灌注的动物实验中得到证实[41，47]。但目前此类药物治疗AMD的报道较少。Core JQ等[48]认为噻唑烷二酮药物还可能是通过抑制促炎细胞因子TNF-α的循环水平来改变nAMD的发病进程。因此，噻唑烷二酮类药物在AMD的治疗中具有一定的潜在抗炎作用，但其是否通过抑制铁死亡来改变AMD的发病进程还需要更多的大样本实验进一步探究。

3.1.5其他  大豆异黄酮是大豆生长过程中产生的一类代谢产物，染料木素是其中的一种，其可以抑制视网膜蛋白磷酸化，显著降低丝裂原激活蛋白激酶的表达，进而抑制血管内皮生长因子的生成[49]。有研究发现[50]，大豆异黄酮还可以通过抑制炎症反应，保护血脑屏障功能稳定，进而抑制脑缺血组织铁死亡的发生。此外，人体总黄酮醇和总黄酮的摄入与AMD患病率之间存在显著的保护性关联，这可能是由于黄酮类化合物所具有的抗炎、抗氧化、抗血管生成的作用有关[51]。以上研究表明大豆异黄酮也可能可以通过抑制炎症反应，抑制视网膜新生血管生成，调节BRB功能来抑制AMD患者视网膜细胞铁死亡的发生。

3.2中醫药治疗  中医药针对铁死亡的干预及治疗已经取得了一定的进展，有学者[52]认为细胞的增殖和程序性死亡与中医学中的阴阳平衡具有一定的相似之处，如肿瘤细胞的异常增殖表现出亢进、运动之象属阳，而铁死亡中所表现出的细胞活动被抑制、功能受损，则体现了抑制、衰退的特征故属阴。因此，针对不同疾病的特点通过中医学中的补阳或滋阴的疗法调整阴阳平衡，可以抑制或促进铁死亡的发生。此外，在动物实验中，铁的过量积累可以使局部组织凝血酶时间缩短，血液呈高凝状态，并可以导致微血栓形成[53]，这一病理过程与中医学中“瘀血”的形成具有一定的相关性，并且随着病情的进展，瘀血等实邪会进一步耗伤患者的气血，加剧脏腑衰弱，故治疗上应以泻实为主兼以补虚。

随着研究的不断开展，许多中药活性成分、复方被证实可以有效地抑制铁死亡的发生发展。施磊等[54]发现藁本内酯可通过降低NCOA4蛋白的表达，从而降低细胞铁含量来抑制铁死亡的发生。张凯峰等[55]发现花椒中的异丁基酰胺类化合物可以有效抑制erastin所诱导的小鼠海马神经元细胞的铁死亡。黄紫霞等[56]发现柴胡皂苷A可以显著增加过氧化氢诱导建立人脐静脉内皮细胞损伤模型内GPX4的表达，并减少ACSL4的表达抑制细胞铁死亡。马贵萍等[57]通过动物实验发现加味二至丸可以降低小鼠肝脏组织p53的表达，从而提高小鼠血清及肝脏组织的GSH表达，使GPx4的表达水平上升抑制铁死亡的发生，提高小鼠肝脏FTH1的mRNA及蛋白表达水平，达到调控铁离子，减轻肝脏铁沉积，维持铁稳态的目的。此外，黄芩素、黄芩苷、丹参酮Ⅱ、麦冬皂苷D、天麻素等中药活性成分均已被研究证实可以抑制铁死亡的发生。

中医学一般将AMD归属于“视瞻昏渺”的范畴，认为本病的发生多与肝、脾、肾的关系密切，在治疗上应以补肾健脾、凉血化瘀、软坚散结为主要治疗原则[58]。目前，有关中医药干预调节铁死亡治疗AMD的文献报道较少。傅晓颖等[59]发现飞燕草素可以调节DMT1、Fpn等铁代谢相关蛋白的表达，缓解光化学损伤661W细胞内的铁过载，抑制铁死亡的发生。黄芩苷是黄芩中提取的一种活性成分，已有研究表明其可以抑制ACSL4介导的铁死亡，并且还可以通过增加ARPE细胞特异性细胞保护蛋白去乙酰化酶-1的表达水平达到抗氧化损伤的作用[60]。以上研究表明中医药在调节细胞活动、抑制铁死亡发生等方面具有独特的优势，其中飞燕草素、黄芩苷等中医药活性成分可以有效抑制RPE细胞铁死亡及氧化损伤的发生，但在治疗AMD中的作用机制还需进一步深入研究，这为应用中医药干预AMD发展提供了新的研究方向。

4总结

近年来，随着对铁死亡研究的不断推进，其在青光眼、AMD、糖尿病性视网膜病变等眼科疾病中的作用被越来越多的学者所关注。干预铁死亡通路已成为一种治疗AMD的潜在策略。虽然目前的一些研究将铁死亡与视网膜的老化及AMD联系起来，但这种联系仍需要进一步的研究来明确。此外，尽管已有许多铁死亡抑制剂及中药活性成分被认为可以抑制细胞铁死亡的发生，但这些研究大多为体外实验或动物实验，其具体疗效还需通过开展大样本多中心的前瞻性临床随机对照研究进一步明确。

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收稿日期：2023-04-19；修回日期：2023-05-18

编辑/王萌