从脾论治脂肪组织参与肥胖型胰岛素抵抗

刘芳钰 ，冷锦红

1.辽宁中医药大学研究生学院，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032

生活方式、饮食习惯改变及快节奏的社会模式，导致当今社会肥胖发病率增加。肥胖患者脂肪含量的累积、脂肪细胞发生变化，为导致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的重要危险因素。IR为肥胖与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）共同的病理基础，肥胖在T2DM患者中占据较大比例。疾病早期患者血糖处于正常范围，IR尚处于可逆转阶段。中医“治未病”理论指导下改善IR，早期干预可减缓甚至逆转糖尿病前期发展至T2DM。

张志聪“中焦之气……其精微溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏肓丰满”，表明脾胃中焦运化失司，在外表现为肥胖，在内表现为痰湿、膏脂累积。《素问·奇病论篇》载“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。嗜食肥甘厚味可引起湿热蕴结于脾，中满内热使脾胃气机郁遏，发展为消渴[1]。饮食伤脾，脾失健运，精微物质输布障碍，聚而成湿、痰、膏脂等，与热相搏结，造成湿热困阻中焦，发展为肥胖与消渴病。

本文阐述机体处于肥胖状态时中焦脾胃与脂肪组织细胞发生的病理改变及对IR 的影响，以及采用清热利湿法治疗肥胖型IR 患者的疗效，为相关研究提供参考。

1 胰岛素抵抗概述

IR指发生生物效应时，一定剂量胰岛素产生比预测的正常生物效果低，即器官和组织降低了胰岛素的敏感性和反应性，使胰岛素促进摄入葡萄糖的效率降低，身体代偿性产生更多胰岛素以维持血糖稳定性。IR可由多种因素（如遗传、饮食和环境）导致。IR主要发生在外周组织（肌肉和脂肪）和肝脏中，脂肪是周围效应的主要区域，通常是IR发生的初始部位。持续的IR可导致多种代谢疾病发生，改善IR首先应进行生活方式干预，如进行饮食、运动的控制；药物治疗方面，西药如二甲双胍、罗格列酮、肌醇等有胰岛素增敏的作用，但存在药物靶点单一、不良反应等问题。

2 脂肪组织改变与胰岛素抵抗

2.1 肥胖患者脂肪组织细胞变化

脂肪组织是人体内分泌系统的重要组成部分，脂肪组织主要包括以三酰甘油（TG）形式储存能量的白色脂肪组织（WAT）和以三磷酸腺苷形式产热耗能的棕色脂肪组织（BAT）。研究表明，WAT与BAT间存在米色脂肪组织，多为WAT在寒冷等条件刺激下生成，发挥BAT的作用释放能量[2]。肥胖患者脂质大量分布在白色脂肪细胞中，细胞体积增大，脂肪细胞数量也相应增加，但在肥胖中以脂肪细胞肥大为主。肥大的脂肪细胞可产生多种生物活性物质如脂肪细胞因子、脂肪激素、代谢产物等。肥胖是由于体内WAT与BAT失衡和各种物质代谢紊乱引起。在外周组织可表现为胰岛素促进脂肪组织摄取利用或储存葡萄糖的能力减弱，发生IR。此外，脂肪细胞的变化与IR关系密切，可致多种代谢性疾病的发生，如肥胖、糖尿病、黑色棘皮病、多囊卵巢综合征等。

肥胖导致脂肪组织发生一系列形态与功能的变化，该过程被称为脂肪组织重塑，包括脂肪细胞增生肥大、脂肪组织炎症变化、脂肪组织特异的细胞因子分泌改变等。

2.2 脂肪细胞参与胰岛素抵抗

2.2.1 促炎细胞因子

内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂可增加葡萄糖的利用效果，改善胰岛素敏感性，其在肥胖大鼠和人群中含量较高，其浓度与胰岛素敏感指数呈负相关[3]。白脂素在IR时会出现病理性增高其浓度水平与IR指数（HOMA-IR）呈正相关[4]。脂肪组织合成并分泌的瘦素与胰岛素信号转导相似，需与受体结合发挥正常作用，仅早期少部分肥胖儿童瘦素缺乏，多数肥胖患者表现为瘦素抵抗，即血清瘦素水平异常升高，但机体对其反应敏感性降低，难以有效发挥瘦素降血糖、增加能量摄入等功能。高浓度瘦素长期刺激可导致胰岛B细胞受体反应性降低，瘦素对胰岛素合成的抑制作用降低，胰岛素分泌增加，引起高胰岛素血症和IR[5]。心血管活性多肽（Apelin）水平升高与T2DM和肥胖的发生相关[6]。Apelin浓度变化与胰岛素水平互相影响[7]。Apelin可与瘦素、脂联素共同调节糖、脂代谢和胰岛素分泌。研究显示，Apelin可减少体质量指数（BMI）、HOMA-IR[8]。肥大的脂肪细胞可产生更多的促炎因子，促炎因子中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可通过降低细胞膜上胰岛素浓度、调节葡萄糖转运蛋白4（GLUT4），降低胰岛素依赖的葡萄糖摄取，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）直接调控的下游靶蛋白GLUT4在IR时下调，引发脂肪IR[9]。研究显示，肥胖时脂肪细胞分泌的趋化素（chemerin）增多，可调节脂肪细胞的分化成熟及脂代谢，引起chemerin更高水平表达，使脂肪细胞长期处于炎症状态[10]。

2.2.2 抑炎脂肪因子

胰岛素敏感指数与脂联素浓度呈正相关，脂肪体积扩大时脂联素分泌将减少，使其改善IR作用降低。分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）在肥胖人群血清中含量减少，SFRP5作为Wnt蛋白家族成员5a（Wnt5a）信号抑制剂，Wnt5a信号通路可促进脂肪细胞炎症反应，加重IR[11]。

除上述脂肪细胞因子变化外，其他途径也可导致脂肪组织发生IR。富铁食物喂养下大鼠巨噬细胞胞外陷阱（METs）生成增加，可致脂肪组织炎症和IR。脂肪组织释放的瘦素和白细胞介素（IL）-6等均可刺激铁调素合成，又可加剧铁沉积，加重IR[12]。肥胖导致的TG、游离脂肪酸（FFA）过多，而FFA 增多还可致TNF-α、白细胞介素（IL）-6等炎症因子显著增加，致IR发生，高TG血症又可损害胰岛B细胞正常功能，也可导致IR[13]。脂肪细胞肥大增生至一定范围后可造成线粒体呼吸作用降低、氧化压力增加，使脂肪细胞缺氧，从而激活低氧诱导因子1a（HIF-1a），而HIF-1a通过抑制血管生成因子表达，进一步加重缺氧，导致细胞凋亡，最终诱导免疫细胞积聚、炎症通路激活，促使炎症反应发生[14]。

综上，肥胖时脂肪细胞分泌抑炎因子减少、促炎脂肪因子增多，以及氧化应激、炎症细胞浸润等，造成细胞损伤、凋亡，加重IR，高胰岛素血症又可影响细胞因子分泌。

3 “脾主运化”与肥胖

脾将入于胃的水谷、水液进行消化、吸收和转运。此过程需与肝、胃等脏腑密切合作，脾升健则浊阴散，胃降则和。《素问·经脉别论篇》载“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精……”，朱丹溪云：“脾气者，人身健运之阳气……痰浊阴凝自散。”过食肥甘厚腻可导致脾虚失运、精气不散、水湿内停，进而膏脂堆积，若郁积日久可化热，进而出现湿热、痰热。脾主运化指脾将吸收后的水谷精微物质进行转化、化生。通过气化作用，将水谷精微化生为精、气、血、津液等，多依赖阳气的温煦与气化作用。若脾化失司、气化障碍，可致水谷精微物质化生减少或滞留过多，聚而成湿、湿聚成痰，形成湿热、痰热、痰瘀等多种病理产物，又可作为二次病因加重疾病。《丹溪治法心要》有“肥白人多痰与湿”。

4 “脾主运化”与胰岛素抵抗

张拱端“太阴脾脏通体连于油网之上，网中之膏油脾所主也”，认为腹中膏脂皆由脾所生。《温热论》有“再舌上白苔黏腻，吐出浊厚涎沫者，口必甜味也，为脾瘅病。乃湿热气聚与谷气相抟……”，强调苔白黏腻、咯吐浊唾涎沫、口甘、为脾瘅的主要症状，指出脾瘅与湿热高度相关[15]。《圣济总录》载“夫食入于阴，长气于阳，肥甘之过，令人内热而中满，则阳气盛矣。故单阳为瘅，其证口甘，久而弗治，转为消渴，以热气上溢故也”，也表明湿热中满日久，脾瘅转为消渴。《杂证汇参》言“消病之始，皆由不洁嗜欲，膏粱炮炙，酒酪潼乳，湿热之气，浸淫燔灼”，糖尿病前期患者多体肥、缺乏运动，贪食肥甘厚味，且常有口黏、口甘、苔腻，脘痞，脉滑等表现。现代医家多认为，T2DM早期并非以“三消”症状为主，而常以肥胖、腹胀、口黏、便溏等类似“脾瘅”症状为主，病程日久逐渐转为以“虚”为主的“三多一少”。肥胖型T2DM属中医学“脾瘅”范畴，脾运不化、湿浊内生，日久化热，湿热内蕴是T2DM的主要病机[16]。T2DM湿热内蕴证患者IR较显著，提示其为IR发病的关键病机，故从脾论治，清热利湿治疗IR为重要治法。

5 清热化湿法治疗肥胖型胰岛素抵抗

中医学具有整体观念，中药对于全身症状/体征均有较好效果，可在一定程度避免相关并发症发生、发展。《素问·奇病论篇》指出脾瘅的治疗方法为“治之以兰，除陈气也”。《景岳全书》有“湿热之病，宜清宜利，热去湿亦去也”。代培等[17]对470例T2DM患者进行分析，表明超重、肥胖患者在气阴两虚基础上，以湿热、痰湿证候为主。《神农本草经》指出“疗热以寒药”。苦能燥湿，对于IR的T2DM肥胖患者，用半夏、黄连等辛开苦降之品可改善脾虚湿热症状[18]。药理研究表明，多种苦味药在糖脂代谢方面具有较好作用[19]。

5.1 单味中药及其有效成分

苦瓜是传统的药食同源植物，现代研究表明，苦瓜有效成分苦瓜总皂苷可降低IR 脂肪细胞TNF-α、IL-6等炎症因子表达，进而改善IR[20]。黄芩提取物黄芩素为黄芩主要有效成分之一，实验显示其具有减少肥胖小鼠脂肪组织产生和释放炎症因子作用，从而减轻IR[21]。黄连提取物黄连素具有诱导米色脂肪组织激活、促进米色脂肪产热、降低miRNA27a水平作用，并可调节单磷酸腺苷激酶（AMPK）、胰岛素受体底物1（IRS1）等多条通路，从而改善脂肪代谢[22]。黄蜀葵花中黄蜀葵花总黄酮（TFA）是其发挥作用的主要物质之一，TFA可影响糖脂代谢相关因子表达，增加葡萄糖利用率，进而改善IR[23]。鸡血藤水提物（WECS）可改善肥胖小鼠IR，改善肝脏脂肪变性。研究显示，给药后可显著提高BAT激活和产热相关基因表达，在BAT原代细胞中也验证了用WECS处理的BAT活化。其作用机制可能与WAT和BAT中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和AMPK通路上调相关[24]。

5.2 中药复方

连俊兰等[25]运用清热化湿法治疗肥胖大鼠，采用清热化湿并重组在降低体质量、改善血脂等方面优于其他组，提示清热化湿法对于肥胖的脂质代谢及脂肪细胞增大效果明显。《伤寒论》名方葛根芩连汤临床用于多种疾病湿热蕴结证。郭利平[26]使用葛根芩连汤治疗T2DM湿热证，疗效显著，可改善胰岛细胞功能，通过提高胰岛素敏感性、抗炎、抗氧化应激等多途径干预糖代谢。罗新新等[27]用不同浓度葛根芩连汤含药血清干预糖尿病大鼠脂肪组织，结果提示，葛根芩连汤可通过激活PPARγ上调脂联素、GLUT4，改善IR，调节糖代谢。健脾清化方对体质量、HOMA-IR及炎症因子TNF-α、IL-6水平均有不同程度降低[28]。调经化浊方具有清胃热、化湿浊功效，相较于对照组单纯使用盐酸二甲双胍片，治疗组使用该方在改善BMI、腰臀比（WHR）与对照组疗效相当，而对于降低空腹胰岛素（FINS）及胰岛素敏感指数优于对照组[29]。黄连温胆汤是治疗湿热证常用方，研究显示，温胆汤具有降低血糖、调节炎症因子等作用，黄连温胆汤加减方可上调GLUT4 表达，且对瘦素、FFA、脂联素含量，血清胰岛素及血脂水平均有不同程度改善[30]。在黄连温胆汤与阿卡波糖片对照试验中，其降低FINS、HOMA-IR、WHR、BMI均优于对照组[31]。由小陷胸汤化裁而来的代综方能改善糖脂代谢紊乱等多种因素引起的IR[32]。采用清热化湿法的黄连荷叶方应用于T2DM 肥胖患者可改善肥胖指标及IR[33]。胰岛康Ⅱ号胶囊针对六郁（气、血、痰、食、热、湿）治疗，对于肥胖型糖尿病前期患者，可改善BMI、FBG、餐后2 h血糖、FINS、HOMA-IR等水平，降低细胞因子IL-6、TNF-α、瘦素水平，升高脂联素水平[34]。复方番石榴合剂在临床上治疗湿热困脾超重/肥胖糖尿病，可有效降低HOMA-IR及炎症物质，其作用机制可能与抑制炎症反应有关[35]。

6 结语

基于脾失转运、湿热困脾病机，采用健脾清热利湿法可改善肥胖患者的内环境，减轻体质量，降低或消除IR。但不可拘泥于湿热中满证，如肖铁刚等[36]对代谢综合征患者研究发现，痰瘀、痰浊等脂肪因子分泌失调、炎症状态更明显。此外，肥胖与多种疾病发生相关，如《女科切要》“肥白妇人，经闭而不通者，必是湿痰与脂膜壅塞之故也”，提示其与闭经密切相关。

代谢异常肥胖较代谢正常肥胖更易发生远期疾病，可能与氧化应激、细胞凋亡与自噬、炎症反应、脂肪因子等变化密切相关，其机制尚待深入研究。采用清热利湿法治疗，对降低脂肪细胞炎症反应、改善脂肪因子分泌、抑制IR激活途径等有一定效果。中医多种疗法结合，以及中西医结合治疗，多途径干预，对减少不良反应、缓解症状，延缓甚至逆转IR 发展至T2DM具有重要意义。