经颅磁刺激在脑卒中运动功能障碍康复中的研究进展*

黄莲池,权璐,文斌,韦思宏,乔晋△,徐进△

(1.西安交通大学 生物医学信息工程教育部重点实验室 生命科学与技术学院健康与康复科学研究所,西安 710049;2.四川数字经济产业发展研究院,成都 610081;3.西安交通大学第一附属医院康复科,西安 710061;)

0 引言

脑卒中是一种高发病率、高致死、致残率的急性脑血管疾病,根据致病原因可分为出血性卒中和缺血性卒中。自1990年到2019年,全球脑卒中发病率和死亡率不断上升[1],而在中国总体卒中发生风险为39.9%[2]。其主要的后遗症之一为运动功能障碍,严重影响患者日常生活,同时也给社会带来经济负担。因此,高效的运动康复治疗方案至关重要。

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种无创、低痛的非侵入性电生理技术,在1985年由Barker等[3]提出,对运动皮层尤其是深层神经元的刺激,在较低的强度下相对电刺激,更容易实现。近年来,TMS在脑卒中运动康复领域作为评估指标或干预手段已得到了广泛应用,本文将重点围绕近年TMS在功能评估、干预治疗和恢复预测中的作用研究进行总结,为后续相关研究提供依据和指导。

1 基于TMS的运动功能评估

在脑卒中运动功能评估方面,临床评估主流手段仍是评估量表,包括美国国立卫生院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)等综合量表;Ashworth痉挛量表、Brunnstrom偏瘫量表、Fugl-Meyer量表、ARAT量表和Berg平衡量表等专项量表[4]。但临床量表具有一些难以克服的缺点:首先,量表得分严重依赖于评估人员的专业程度和熟练程度,不同评估人员的具体判断标准可能具有差异;其次,每种量表都有不同的评估侧重点,临床医师和研究人员根据需要筛选所需量表并综合分析;最后,量表是一种侧重于外在功能表现的宏观评估手段,难以表现一些更潜在的本质性的功能变化。

因此,神经信息的结构成像和功能成像等客观方法被越来越多地用于卒中患者的运动功能评估,例如提供结构信息的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)和提供功能信息的脑电图(electroencephalogram, EEG)、肌电图(electromyogram, EMG)以及基于TMS的评估指标,重要的是研究运动恢复的机制、减少现有评估方法无法解释的变异部分[5]。

1.1 TMS指标

一定强度的TMS作用在运动皮层区域,皮层神经元产生运动电位经脊髓传入对应控制的效应肌肉,从而产生可以由EMG记录或肉眼观察到的肌肉收缩,称为运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)。在皮层脊髓束严重受损的患者中无法观察到有效的MEP,可称为MEP缺失。而在静息期间能引起MEP的TMS刺激强度称为静息运动阈值(relaxed motor threshold, RMT),在任务期间能引起MEP的TMS强度称为动作运动阈值(active motor threshold, AMT)。不同刺激间间隔(intra stimulation interval, ISI)的成对脉冲可得到皮层抑制与促进作用的测量指标,例如反映运动皮层兴奋性的短间隔皮质内抑制(short interval inhibition and facilitation, SICI)、皮质内易化(intracortical facilitation, ICF)、短间隔皮质内促进(short interval intracortical facilitation, SICF)等,在国际临床神经生理学联盟(International Federation of Clinical Neurophysiology, IFCN)委员会的更新报告中对TMS的效用指标进行了详细介绍[6]。

1.2 基于静息态和任务态TMS的运动功能评估

不同的运动状态会引起不同的皮质脊髓激活,从而影响基于TMS测量的神经生理指标。Taube等[7]发现在肌肉收缩期间采用TMS测量SICI比静息期间更能反映爆发训练任务前后差异。因此更建议在运动任务期间而不是静息期间进行神经生理指标测量。Ding等[8]发现尽管慢性卒中患者静息状态下的SICI恢复到正常水平,但任务状态下的SICI显示出持续性的损伤,说明任务状态下的SICI相对于功能相对完好的慢性期患者具有更高的敏感度。Hasegawa等[9]的研究发现运动想象任务期间由TMS引起的MEP幅度显著高于静息期间TMS引起的MEP幅度。Moriuchi等[10]研究发现在运动想象(motor imaginary, MI)、运动观察(action observation, AO),视觉模拟量表(VAS)评分与MEP存在显著正相关,提示VAS可能反应出MI+AO期间皮质脊髓的兴奋性,尤其是在复杂的MI任务中。对于皮层间连通性,任务态TMS评估同样具有更高的敏感性[11]。

另一方面,在肌肉动态收缩期间,在运动相关皮层区域施加的TMS干扰了运动执行过程中的神经处理,被认为是“虚拟病变”,从而对运动性能产生影响。因此,可将真实刺激下的运动学特征(效率、准确率、平滑度和速度)相对于伪刺激下的运动学特征归一化,研究不同人群对TMS引发的“虚拟病变”的敏感性[12]。

下肢肌肉的建议刺激状态与上肢相反,在Alder等[13]对PAS调节下肢皮质运动兴奋性的系统回顾中得出,相比于行走状态,静息状态或轻微激活状态下的肌肉对应皮层受到PAS时,可观察到皮质运动兴奋性(corticomotor excitability, CME)明显提升,可能的解释是在运动过程中躯体感觉输入存在门控,因此行走时的体感诱发电位更小。

1.3 TMS-EEG的联合评估

评估运动系统完整性的一个创新研究是将TMS与EEG结合,用EEG设备同步记录TMS诱发的脑电信号,可获得TMS诱发EEG电位(TMS-evoked EEG potential, TEPs),是在TMS刺激后产生的正(P)或负(N)的波形偏转,根据振幅潜伏期可分为不同的成分,例如在M1产生的N15、P30、N45、N100等[14]。其中,N45、N100与GABA能皮质内抑制存在密切联系[15],具有分子层面的可解释性。TMS-EEG方法的优点在于不依赖于外周神经通路的完整性,对于运动阈值下强度的刺激仍能产生反应。此外,TMS-EEG还可以描述受刺激部位到远处脑区的更直接的因果联系,为分析不同脑区之间的连通性提供了新方法。TMS-EEG是大脑信号、伪迹和噪声的线性组合[16],伪迹包括TMS诱发伪迹、外周诱发电位(peripherally evoked potentials, PEPs)等。Gordon等[17]提出了可有效去除PEP的优化伪方法,可以获得TMS直接激活皮层的真实脑电反应,且证明了TMS对体感输入调节皮质脊髓束的兴奋性不敏感。

在卒中运动康复研究方面,Bai等[18]首次将TMS-EEG和基于运动诱发电位的综合结果用于慢性卒中患者的皮层内和皮层间网络神经生理学分析,发现同侧TMS诱发的N100成分波幅降低,与同侧RMT和MEP波幅显著相关。同侧M1表现出GABA-B受体介导的皮层内抑制受损,特点是MEP持续时间缩短且幅度缩小。研究结果说明TMS诱发的N100可能是卒中恢复的一个有效标志。

2 基于TMS的运动功能康复方案设计

针对卒中患者的运动功能障碍,通常采用药物治疗、物理因子疗法、运动疗法和作业疗法等[19]。随着近年来TMS的推广应用,其在功能康复中扮演越来越重要的角色。康复方案的设计主要包括TMS的干预时间、干预脑区和干预模式等选择,以及伪刺激设计方案。

2.1 干预时间

设计干预方案最关键的是确定卒中后康复干预的最佳时间。尽管卒中后数年仍有可能发生行为变化,但大多数人的行为恢复和快速变化发生在中风后的最初几周到几个月内[20]。因此,脑卒中恢复与康复圆桌会议(stroke recovery and rehabilitation roundtable, SRRR)建议相关研究提供患者患病时间、干预开始和结束时间等关键时间数据与核心测量指标[21];并制定了脑卒中恢复阶段的定义标准:卒中发生后24 h以内为超急性期、1～7 d为急性、7 d～3个月内为亚急性早期、3～6个月为亚急性晚期、6个月后为慢性期[20]。急性期的干预在实践上存在困难,因此,更多的研究集中在亚急性期或慢性期。

2.2 干预脑区

最新的rTMS治疗应用循证指南显示,在对侧M1区域施加LF-rTMS对于亚急性期的手功能恢复是A级证据(明确有效),在同侧M1区域施加HF-rTMS是B级证据(基本有效),慢性期间在对侧M1区域施加LF-rTMS对手功能恢复是C级证据(可能有效)[22]。

尽管多数卒中后运动功能康复的研究关注M1区域,但TMS改善运动功能的可刺激区域并不局限于大脑皮层M1区。Hensel等[12]对对侧和同侧前顶内沟(anterior intraparietal sulcus, aIPS)的刺激效果与对侧M1刺激效果进行对比。发现半球间aIPS连接更强的患者,在rTMS刺激aIPS时,抓举准确性高;半球间M连接更强的患者在rTMS刺激M1时,抓举速度下降更多。说明对不同区域施加rTMS对运动学特征产生不同的影响,取决于临床损伤和双侧M1和aIPS的半球间连接。结果证明了aIPS同样参与上肢精细运动控制,为rTMS的干预方案设计提供新的思路。而对于严重损伤患者,高级运动区可能是比M1更好的调控靶点,例如运动前区(premotor area, PMA)在卒中后可能代偿M1的功能,且在TMS影响下招募更多脑区参与运动功能重塑[23]。

2.3 干预模式

TMS按照脉冲产生方式可分为单脉冲经颅磁刺激(single TMS, sTMS)和重复经颅磁刺激(repeated TMS, rTMS),sTMS多用于检查神经功能状态而rTMS更多的用于神经功能的调节。在rTMS中,θ爆发式刺激(theta burst stimulation, TBS)和配对联合刺激(paired associative stimulation, PAS)在近年来受到更多的关注。

2.3.1θ爆发式刺激 TBS刺激模式是一种簇状节律式刺激,进一步可分为连续性TBS(continuous theta burst stimulation, cTBS)抑制皮层功能和间歇性TBS(intermittent theta burst stimulation, iTBS)兴奋皮层功能[24]。相比于频率固定的rTMS,TBS具有刺激时间短、不良反应(头皮疼痛)强度更低、癫痫发作风险更低等优点,将大大提高患者参与治疗的依从性[25]。Ding等[26]首次采用TMS-EEG研究iTBS后的即时神经适应,发现iTBS可以提高卒中后偏瘫侧运动皮层的固有频率,提供了iTBS促进卒中患者上肢功能相关的固有频率恢复的证据。Bai等[27]研究发现iTBS可促进慢性卒中患者皮层内兴奋,表现为iTBS相比于伪刺激有效增强了病灶同侧MEP幅度和位于iM1的TEP的P30幅度,但对同侧ICF、cSP和SICI无显著调节作用。

2.3.2配对联合刺激 PAS是一种基于Hebbian突触可塑性原则的双目标外周和中枢刺激方案,因此也可称为Hebbian型刺激(hebbian type stimulation, HTS)。Revill等[28]将M1传入刺激和M1活动按照时间关系配对的HTS结合运动训练的康复效果和单纯运动训练的效果进行对比,研究发现两组患者均表现出功能的恢复,但只有当运动训练与HTS结合时,功能恢复才能随着时间推移而保持,并与手部运动时血氧依赖水平(blood oxygen level-dependent, BOLD)所反映的M1功能可塑性相关。说明HTS有助于保持M1与手部运动相关的功能恢复效果。Rosso等[29]研究发现,相比于伪刺激,小脑-M1的PAS能有效改善手部灵活性,但不能改善握力,这种改善与同侧初级运动皮层的激活增加有关。

在PAS基础上,两个线圈均对皮层进行刺激为皮层-皮层配对联想刺激(cortico-cortical paired associative stimulation, ccPAS)。相比与单脉冲TMS,ccPAS具有时空特异性调节皮层连通性的优势[30]。Hooyman等[31]研究发现,ccPAS可提高前额叶和运动皮层区域静息态功能连接性,得出了ccPAS调节卒中患者运动功能的另一可能机制。

2.4 伪刺激方案

由于TMS在执行过程中会在刺激部位产生轻微的疼痛感,因此如何设计伪刺激也是一个需要考虑的问题。常用的伪刺激设计方法包括:伪线圈、倾斜线圈、线圈远离头皮、强度设置为较低的运动阈值相对强度或设置为0[22]。但以低强度刺激作为伪刺激设计方案,可能仍会对刺激部位产生影响,进而影响对照组的刺激后评估指标[32],无法反映出方案设计的真实效果。

3 基于TMS的运动功能康复效果预测

3.1 功能康复预测模型

建立生理指标与初始损伤、康复的关系,对建立卒中患者运动功能的客观评估体系和个性化康复方案具有重要意义,有利于判断个体康复潜能是否完全激发,以及如何分配康复资源。

在卒中后早期进行评估具有好的康复预测价值,但相比于后期评估具有更高的预测难度。临床评估模型中,自主肩外展(shoulder abduction, SA)和手指外展(finger extension, FE)的SAFE分数被证明是卒中早期的康复预测指标,SAFE和TMS、MRI指标结合的PREP模型也适用于卒中后72 h内评估的恢复预测[33-34],可认为是多模态卒中后运动功能恢复预测模型的初步尝试。改进的PREP2模型也在提出后得到Smith等[35]的验证。该算法在基线时做出的预测对80%的被试2年后的恢复情况预测正确,83%的被试在3个月到2年期间的PREP2 上肢结果类别保持稳定。该模型有预测长期病情改善、稳定或恶化的潜力。

尽管如此,TMS引起的MEP对卒中后急性期上肢运动功能恢复预测的附加价值仍存在争议。支持MEP预后预测价值的研究发现,MEP+比MEP-的患者恢复效果好,而CCT正常的患者比CCT延迟的患者恢复效果更好[36]。但Hoonhorst等[37]研究发现,在卒中48 h内进行评估并预测卒中后6个月的恢复效果,TMS-MEP的引入未显著提升预测准确率,而在11 d进行评估预测,结合临床指标的模型比单独的TMS模型具有更高的预测准确率。这说明临床指标仍然具有较高的预测价值,因此还需要更多的研究探索神经生理指标相比于临床评估指标的预测价值,并改进现有生理指标评估方法,设计出对急性患者更准确、更敏感的预测模型。

此外,预测模型的研究更多地采用多模态方法,结合多种神经成像方法的优势,综合多角度生理信息进行预测。Kumar等[38]将TMS和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)结合,采用多变量逻辑回归分析检验对急性脑缺血卒中患者上肢功能恢复预测的准确性,对于卒中后3个月上肢运动结果,结合临床量表、TMS指标和DIT指标具有最高的预测准确率,总体准确率为94.4%,敏感度94.9%,特异性95.8%。

3.2 个性化预测模型

恢复效果的个体差异给运动功能康复的预测带来困难,为提高治疗效果,需针对每个患者的具体情况量身定制治疗方案,但对个性化运动恢复的过程、程度及其确切的神经生理机制缺乏了解。因此,需找到准确、敏感的生物标记物来表征不同患者群的运动功能康复潜力,进一步完善康复预测模型,从而个性化指导康复训练方案的设计和调整。

从通用模型到个性化模型,要经历患者亚群的区分和针对不同特征的亚群建立局部模型。运动功能表现情况可作为划分患者亚组的标准之一[39]。MEP状态可作为初步的评估患者CST完整性的指标,获得一致的MEP视为MEP+,否则视为MEP-。因此可对基于MEP划分的患者亚组进行其他生理指标的研究[40]。而对于无明确的关于功能损伤分级的临床共识的量表,可利用聚类分析进行亚群分类。Tscherpel等[41]为确定组间差异是否取决于初始运动障碍的严重程度,采用2维k-means聚类将亚急性早期患者通过ARAT分数和健患侧相对握力评估分为轻度损伤、中度损伤和重度损伤三个亚群,表现出不同的TEP模式。

在个性化模型建立方面,Hussain等[42]利用EEG和MEP信号建立了基于线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA),可个性化区分健康被试M1皮层的高兴奋状态和低兴奋状态的单被试解码模型,模型对80%的被试成功判别了高兴奋状态和低兴奋状态,在90%的被试中高兴奋状态下引起的MEP显著大于低兴奋状态下的MEP。个性化分类器在不同参与者之间不能通用,表明健康个体具有独特的大脑活动模式,为后续卒中患者的个性化预测模型和个性化神经调控的应用提供支持。

由于多维度模型能提供多角度、更全面的信息,更能表现出模型的个性化因素。Dimyan等[43]采用多维度评估方法(FMA、WMFT分数、ARAT分数、SIS分数、MRI、TMS、运动学参数、加速度计和基因组测试)在干预前进行评估,对训练的康复收益进行预测。

4 总结与展望

基于TMS的神经生理评估指标具有简单、直观和可解释等优点,在皮层与外周神经兴奋性、可塑性评估方面已被广泛应用。而TMS-EEG作为一种新的皮层神经功能探查方法,具有良好的应用前景。TMS在卒中运动功能康复中也取得了广泛应用,对于一些简单模式的TMS已经形成了临床专家共识,但基于客观评估指标的TMS康复效果、TMS对不同脑区的干预效果等方面仍需进一步研究。而在恢复预测方面,现有研究结果表明了TMS与临床指标的关联、在康复预测方面的前景,以及设计个性化诊疗方案的可行性。未来仍需要大样本研究提供TMS在运动功能康复方面的依据。并且未来研究趋向于临床量表、结构成像、功能成像等多模态结合,建立恢复预测模型,并探索建立个性化诊疗方案和预测模型的康复系统。功能康复生理机制的共性和个性仍需进一步探索,为形成多种模式TMS康复应用的行业共识,以及建立个性化评估模型、个性化诊疗方案和个性化预测模型的全流程康复诊疗提供支持。