抗肿瘤刺激响应型凝胶的制剂新进展

马雪睿，王东凯

（沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016）

1 引言

据世界卫生组织统计，癌症是现在世界上第六大死因。其中，最常见的癌症为乳腺癌，肺癌，直肠癌和结肠癌。癌症的治疗中开发出适合递送抗肿瘤药物的递送系统尤为重要。凝胶药物递送系统作为一种肿瘤靶向治疗策略[1]，与化学疗法联合使用，具有能够缓释药物达到更好的治疗效果、减少毒性，提高患者适应性等优点[2]，是非常有潜力的抗肿瘤药物递送系统[3]。

结合基质材料、抗癌药物性质、肿瘤微环境等因素，研究人员研发出了多种不同的刺激响应型凝胶，能够响应外部环境的变化改变自身状态，达到给药效果的优化。不同的刺激响应型凝胶能够响应多种刺激，在温度、近红外光、微波等的刺激下会发生从疏水到亲水的相变[4]，从而实现更完全的药物释放。作为载体展现出了控制抗肿瘤药物释放的巨大潜力[5]。

关于刺激响应型凝胶在抗肿瘤方面的研究非常多，但是真正实现科技成果转化，进行临床实验乃至步入市场的却在数量上不能与之相提并论。在国家药品监督管理局官方网站上查询已经批准的 200 多种国内凝胶类制剂中[6]，并无抗肿瘤作用的药物。国内开展临床试验的抗肿瘤凝胶制剂很少[7]，如恩康药业科技（广州）有限公司/ 药源生物科技（启东）有限公司准备进行 DRIPs抑制剂外用凝胶用于非黑皮肤癌治疗的安全性和有效性的 I～II 期研究，但此凝胶制剂并非刺激响应型制剂。刺激响应型凝胶并非没有临床应用，如 2020 年 4 月 16 日，美国 FDA[8]批准首个治疗低级别上尿路上皮癌的药物 Jelmyto（丝裂霉素凝胶）上市。丝裂霉素凝胶是温敏型凝胶，在室温呈液态，但是在体内凝结成半固态进而发挥药效。除已上市的药品外，国外还有其它刺激响应型凝胶处于临床阶段[9-10]。在进行成果转化方面，将科研成果运用于临床，解决癌症病人的痛苦，抗肿瘤刺激响应型凝胶制剂还有非常大的研究空间。

2 刺激响应型凝胶制剂进展

2.1 pH 敏感型凝胶

pH 敏感型凝胶拥有非常理想的性质，只要通过短时间内的胶凝化作用就可以制成周边给药的单剂量注射抗肿瘤制剂[11]。

将厄洛替尼制成微球，包埋于 HP/HD 水凝胶基质中，用于持续和局部区域的药物递送。流变学的调整使水凝胶可以保证厄洛替尼微球在 A549 荷瘤小鼠上展现出了相较于其它对照组更强的抗肿瘤能力，在其它健康器官有较低的毒性[12]。

可注射的不会引起排斥反应的 pH 响应硫醇化壳聚糖凝胶[13]被用于治疗早期肿瘤以及之后的组织复原。载体颗粒为硫醇化结构纳米管，装载多柔比星，与硫醇化壳聚糖制成凝胶。此凝胶制剂不但能有效地防止肿瘤复发，同时还能够促进新组织在肿瘤切除后的生长，减少化疗对患者产生的巨大痛苦。

注射用可自我修复 pH 敏感型明胶—聚乙二醇混合水凝胶是作为一种长期控释的治疗肿瘤中使用的生物材料[14]。它是通过酰肼功能化凝胶与醛基功能化聚乙二醇高分子通过成腙相连制成。凝胶化的过程中，凝胶与装载抗癌药物多柔比星的锂皂石纳米盘结合，最终制备出的凝胶，表现出了优秀的可注射性和快速的自我修复能力。它显示出了非常有效的 pH 敏感下的长期药物释放性能。

2.2 热敏型凝胶

热敏凝胶溶解在水中并随着温度的升高发生自发的相变，并在升高的温度下，即接近体温时形成物理凝胶。热敏凝胶的优点是它们使用简单，只需改变温度即可触发凝胶化[15]。

含有丝裂霉素的反向热凝胶 UGN-102 可用于复发性疾病非肌层浸润性膀胱癌在全身麻醉下反复经尿道切除膀胱肿瘤的替代治疗[16]。

肝细胞癌全身化疗的疗效主要受到肿瘤组织中药物低蓄积和药物高全身毒性的影响。Gao 等[12]设计了一种原位载药可注射热敏水凝胶系统，通过瘤内给药，将载有去甲斑蝥素的纳米颗粒和多柔比星递送至肝癌肿瘤。将纳米粒和多柔比星共同封装在基普朗尼克 F127 的热敏水凝胶中，构建双载药水凝胶系统。制备的载药水凝胶具有良好的热敏性能，在室温下保持液态，在体温下迅速转变为不流动的凝胶，并持续释放药物。体外研究表明载药水凝胶可有效抑制肿瘤增殖和新血管的生成。

将聚乙二醇、乙酰丙酮锆、ε-己内酯通过开环聚合合成的可生物降解三嵌段共聚物，制成装载抗癌药物 5-氟尿嘧啶的可注射、热敏智能水凝胶局部给药系统[17]。在接近生理值的温度下表现出溶胶—凝胶转变，控释效果良好，生物可降解且没有明显的毒性，有运用于抗肿瘤治疗的潜质。

聚合N-异丙基丙烯酰胺—共丙烯酸纳米凝胶被用于合成稳定的温度敏感的碘油凝胶乳液[18]。碘油已广泛用于肝细胞癌的临床介入治疗，但现阶段仍存在保持体内稳定性困难和长期动脉栓塞等问题。制成的凝胶乳液表现出对温度敏感的溶胶—凝胶转变，体内实验显示可以保持长期栓塞，达到更好的抗肿瘤作用。

泊洛沙姆 407、泊洛沙姆 188 和卡波姆 974P 作为基质的紫杉醇热敏水凝胶[19]被设计用于在手术腔损伤部位，使用时直接涂抹。用药后，局部释放紫杉醇并防止局部肿瘤复发。紫杉醇热敏水凝胶具有优异的温度敏感性和自恢复能力, 易于给药，能够避免强烈的过敏反应，对肝脾的副作用减少。体内成像显示，紫杉醇热敏水凝胶抑制了肿瘤的复发和转移。

2.3 光热敏感型凝胶

CHEN 等[20]制备了含有肿瘤靶向光敏剂 IR780 的脂质体水凝胶，用于肿瘤光热治疗。该制剂有效地将光敏剂 IR780 递送至皮下肿瘤部位和肿瘤深部的转移部位，将水凝胶应用于覆盖肿瘤的皮肤区域和远处正常皮肤区域。使用激光照射，观察到制剂对肿瘤生长速率有显著的抑制作用，而且没有产生与局部给药水凝胶有关的毒性。IR780 脂质体水凝胶的局部给药是一种新的没有创伤和安全的靶向肿瘤光热治疗策略。

可注射的姜黄素微球/IR820 共载杂化甲基纤维素水凝胶被设计用于骨肉瘤治疗和骨再生[21]。用药后，在 808 nm 激光照射下，局部热疗以消融肿瘤。同时，热加速姜黄素释放、增加细胞膜通透性导致肿瘤细胞死亡。光热联合化疗组在治疗后第 2 天成功控制肿瘤。在之后的观察中，姜黄素的持续释放促进了骨重建。

FENG 等[22]设计出了一种治疗型组合的治疗性金纳米棒/多柔比星凝胶，其中，由普朗尼克凝胶基质来控制多柔比星的持续释放，多柔比星在其中作为免疫原性肿瘤细胞死亡诱导剂。金纳米棒经880 nm 激光照射，可通过轻度光热疗法刺激肿瘤相关抗原的产生，引发 PD-L1 抗体的抗肿瘤反应。在二者的联合作用下，促进了癌症免疫周期正向的运转。

由于在生理环境下浸润血小板和凝血酶，皮下注射的同源红细胞可以在小鼠体内形成水凝胶样复合物。基于此，开发出一种用于癌症光免疫疗法的可注射红细胞凝胶[23]。由于环境为深红色，形成的红细胞凝胶在近红外激光照射下具有光热效应。在携带 CT26 肿瘤的小鼠中，通过局部注射咪喹莫特辅助工程红细胞来证明癌症的光免疫疗法。原位形成的红细胞凝胶的光热效应有效地促进释放肿瘤相关抗原，促进红细胞中的 R837 释放到肿瘤引流淋巴结，从而激活淋巴结驻留的抗原呈递细胞。在原发性肿瘤的联合治疗后诱导持久的全身免疫反应。

大多数载药水凝胶通常不适合长期给药，因为药物从溶胀的水凝胶中扩散不受控制。通过在3D 打印的藻酸盐—明胶水凝胶支架上涂覆一层均质的聚己内酯层来制造核/壳纤维支架[24]，可以减少药物从核心凝胶中的自由扩散。再将聚多巴胺涂覆在支架上，赋予支架良好的光热效应。由于核心凝胶的热诱导溶胶—凝胶转变，该系统实现了近红外激光触发的按需药物释放。可以有效地抑制或消融肿瘤。支架还可以作为促进伤口愈合的平台，具有在局部癌症治疗和组织再生中的应用潜力。尤其是对于那些接受手术切除的癌症患者，支架可以植入切除部位，杀死残留的癌细胞，修复手术造成的组织缺损。

2.4 超声响应型水凝胶

超声波是一种频率高于 20 000 赫兹的声波。将海藻酸盐凝胶使用超声波均质器植入免疫缺陷小鼠的破坏肝脏中，可以使凝胶的形状更适应需要不规则填充的靶部位，也达到了提高存活率和植入率的效果[25]。

将纳米疫苗封装在低聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯中，制成可注射的自愈凝胶[26]。凝胶可以响应超声处理，转变为溶胶状态，进而释放纳米疫苗，而后凝胶自我修复。针对小鼠单次皮下注射载有纳米疫苗的凝胶，经多次超声治疗，反复释放纳米疫苗，可引发抗肿瘤免疫反应，结合免疫检查点阻断，可有效抑制已生长的肿瘤。此纳米疫苗系统也可用于个性化预防术后肿瘤转移和复发。

2.5 微波响应型水凝胶

微波是指频率为 300～3 000 GHz 的电磁波。CAO 等[27]首次提出了设计用于联合创经皮微波消融和体内免疫治疗的可注射微波敏感免疫水凝胶。将免疫佐剂引入海藻酸盐水凝胶中，合成R837-ALG 水凝胶。此免疫水凝胶，合成工艺简单，微波敏感型高，免疫佐剂包封率高，生物相容性好，可注射性优良；同时，具有规模化生产的能力，可以注入到肿瘤的原发部位，以增强微创经皮微波消融疗法的疗效。

3 现状总结与未来展望

3.1 研究现状总结

现在研究的刺激响应型凝胶中大多数为水性凝胶基质，少数为有机基质。装载药物后，刺激响应型凝胶能够对肝、乳腺以及皮肤等部位的肿瘤或肿瘤细胞产生抑制作用，展现出了在抗肿瘤上广泛的应用前景。免疫反应是刺激响应型凝胶最主要的产生抗肿瘤药效的药理作用方式。

刺激响应型凝胶制剂在抗肿瘤方面应用的问题包括能否及时响应刺激，原位定位凝胶能否持续在患处维持稳定的形态，并持续释放药物，能否兼具释药性能良好和毒性小或无，以及是否拥有良好的生物相容性。凝胶制剂需要复杂的制剂设计，较高的生产成本也限制了其在现实中的应用。

癌症疫苗是抗击癌症的最有希望的治疗策略之一[28]。然而，目前癌症疫苗的临床疗效在很大程度上受限于缺乏优化的递送系统来产生强烈和持久的抗肿瘤免疫反应[29]。加上诸多癌症疫苗需要多次注射以增强免疫反应，导致患者依从性差。凝胶制剂作为控释药物递送系统能够通过以受控的时空方式递送药物来解决这些问题。到达肿瘤部位前，刺激响应型凝胶具有良好的可注射性，到达肿瘤部位后，又能根据肿瘤微环境或外部光热等刺激发生溶胶—凝胶的转化，保证药物的持续释放，降低抗癌治疗的毒副作用，减少注射剂的注射次数，提高患者的顺应性，改善患者的治疗感受等优势。虽然现阶段面临着一些问题，但是仍为非常有潜力的抗肿瘤药物递送系统。

3.2 未来可能的发展方向

在刺激响应型凝胶的研发中，现在更应注重技术的融合，结合纳米技术，3D 打印[30]、4D 生物打印[31]等新兴科学技术，设计优化刺激响应型凝胶，取得了不错的进展，也是未来刺激响应型凝胶研究的一种思路和方法。刺激响应型凝胶的研发也可以着手于多重响应系统。如与单独提供联合疗法相比，将几种单一疗法整合到一个纳米系统中可以产生显著的协同抗肿瘤作用。刺激响应型凝胶也允许多重递药。药物的协同递药可以达到更好的抗癌效果。如包埋抗肿瘤药物五氟尿嘧啶和营养物质维生素 B7 共价结合物，同时包埋水溶性化学治疗药物盐酸多柔比星的水凝胶剂[32]，该制剂在 pH 为 7 时可形成水凝胶，具有良好的生物相容性，两种药物的控释和缓释效果良好。所以研究者也可以研究现有刺激响应型凝胶的药物再装载，使用能与原用抗癌药物协同作用的药物，达到更好的治疗效果。