成人朗格汉斯细胞组织细胞增多症靶向和免疫治疗的研究进展*

何慧，张敏，石琳娜，邵成泽，金洋亦泓，李双双，曾海，张为家

434000 湖北 荆州， 长江大学附属第一医院 肿瘤科

朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）又称组织细胞增多症，是一种罕见的系统性疾病，其特征是源自单核吞噬系统的细胞异常增生、分化和功能异常，可累及全身多种组织、器官［1］。LCH 多见于儿童，成人LCH的发病率较低，约为0.1～0.2/10 万［2-3］。成人LCH 比较罕见，在临床表现和治疗反应方面与儿童患者可能存在较大区别。随着精准医学时代的到来，成人LCH 也逐渐开始个体化治疗，本文对成人LCH 的靶向治疗、免疫治疗等最新进展作一综述。

1 LCH 概述

LCH 可侵犯单一的组织器官，也可累及全身多部位、多脏器，其中骨、皮肤、肺是成人LCH 最常见受累部位［4-5］。根据累及病变范围，LCH 分为两种类型［1］：（1）累及单系统的LCH （single system LCH，SS-LCH）；（2）累及两个或两个以上器官的多系统LCH （multiple system LCH， MS-LCH）。MS-LCH 根据是否累及危险器官分为低危组和高危组，低危组约占20%，受累器官包括皮肤、骨骼、淋巴结、肺、胸腺、消化道、内分泌腺、口腔、眼、耳及中枢神经系统等，患者预后较好；高危组约占80%，受累器官包括肝脏、脾脏及骨髓，患者死亡率较高［6］。目前，LCH的病因和发病机制尚不明确，可能与基因突变及免疫功能异常有关。研究发现，约50%以上的LCH患者的组织中存在BRAFV600E 突变，而BRAF 野生型LCH 患者中33%～50%可以发现MAP2K1突变或MAPK 信号通路中其他基因KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11突变，这些突变的基因共同导致RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路持续活化［7］。此外，LCH 中还发现PICK1、PICK3R2、PICK3CA基因突变导致PI3K 信号通路的激活［8］。G-CSF、IFN-γ、TNF-α、IL-17 等炎症因子的异常激活在LCH 的发病过程中起着关键作用［9］。Tani 等［10］提出了朗格汉斯细胞恶性肿瘤诊断的金标准是通过电子显微镜发现Birbeck 颗粒，但临床中很少应用此检查方法来确诊。目前诊断主要依靠的免疫组织化学表达S-100 和 CD1a （+）。CD207 是一种朗格汉斯细胞特异性C 型凝集素的新型单克隆抗体，与Birbeck 颗粒的形成有关，其特异性高于朗格汉斯细胞中的CD1a。此外，部分组织也可表现为CD68（+）、Ki-67（+）等。LCH 的诊断依靠临床、影像、病理三方面进行综合分析。

2 LCH 治疗进展

目前，对于成人LCH 患者的治疗缺少规范的临床随机对照研究，多为病案报告或小样本病例分析，尚缺乏标准指南［11］。成人LCH 治疗根据病灶累及部位和危险程度等进行分层治疗［12-13］。SS-LCH 患者采用局部治疗可达到较高的缓解率，而MS-LCH多采用全身治疗，除了经典的化疗方案，靶向治疗、免疫治疗以及造血干细胞移植也使成人LCH 患者显著获益。

2.1 SS-LCH 的治疗

成人SS-LCH 大多通过手术治疗可获得完全缓解，孤立的皮肤结节、淋巴结、骨病变和胃肠道LCH可手术根治性切除。若手术达到根治性切除，术后可无需进行辅助治疗［14］。对于手术后复发或无法手术切除的单一病变，可考虑放射治疗，成人低剂量10～20 Gy，单次剂量1～2 Gy 的照射，就能得到90%的缓解率［15］。若病变较大、伴有颅面部骨质受累、或者累及到中枢神经系统高风险部位（如乳突、蝶骨、眶骨、斜坡和颞骨）的SS-LCH 患者，也应进行系统性全身治疗联合局部治疗［16］。值得一提的是，孤立性肺LCH 主要与吸烟有关，戒烟可以让疾病得到明显缓解［17-18］。

2.2 MS-LCH 的治疗

2.2.1 全身化疗 LCH 多采用髓系肿瘤的化疗药物如长春新碱、阿糖胞苷、依托泊苷、糖皮质激素等。化疗方案包括6 周的长春花碱联合泼尼松（VP）的强化治疗，缓解的患者继续化疗直至完成12 个月的总治疗时长［19］。研究报道VP 方案中加入环磷酰胺、依托泊苷（CEVP）可进一步提高成人LCH 的缓解率（70%），然而毒副反应也明显增加［20］。一项甲氨蝶呤联合阿糖胞苷（MA）方案用于治疗成人LCH 的前瞻性研究显示，MA 治疗有效率为88%，3 年疾病复发率为32% ， 与经典 VP 方案以及强化 CEVP 方案相比，总复发率明显降低［21］。对于耐药或复发患者可选择克拉屈滨、紫杉醇脂质体、巯基嘌呤等二线方案［22-23］。目前唯一一项克拉屈滨治疗LCH 的前瞻性研究显示，克拉屈滨单药有效率75%，中位PFS长达3年，然而15%患者出现粒缺性发热副反应［24］。最新研究报道，吲哚美辛治疗成人 LCH 的有效率为98%，但LCH 本质是一种炎性髓系肿瘤，吲哚美辛的疗效有待更多大规模的前瞻性临床研究证实［25］。成人MS-LCH 患者化疗后仍有30%出现疾病再激活，且化疗药物的副作用较大，因此需要探索新的治疗策略［6］。

2.2.2 靶向治疗 （1）针对BRAF基因。近年来靶向治疗在成人LCH 患者中崭露头角，也成为大家的研究重点。50%以上的LCH 患者携带BRAFV600E 驱动基因突变，这提示BRAF 抑制剂是BRAFV600E 突变MS-LCH 患者的治疗靶点［26］。目前已知的BRAF 抑制剂有维莫非尼（vemurafenib）和达拉非尼 （ dabrafenib）。一项开放、多队列Ⅱ期临研究（VEBASKET）纳入了26 例接受维莫非尼治疗的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Erdheim Chester disease，ECD）和 LCH 患者（ECD 22 例，LCH 4 例），2 年PFS 率为 86%，OS 为 96%，且 LCH 的疗效优于 ECD（1 例完全缓解，3 例部分缓解）［27］。然而，该研究中所有患者都经历至少1 次因不良事件导致药物剂量降低或停药，主要不良反应为关节痛、皮疹、疲劳、恶心呕吐胃肠道副反应、QT 间期延长。另有一项单中心回顾性研究报道6 名携带BRAFV600E 突变的成人MS-LCH 患者，4 名患者接受了BRAF 抑制剂一线治疗，2 名患者接受BRAF 抑制剂二线治疗，其中维莫非尼和达拉非尼治疗的患者各3 名，结果显示1 名患者疗效稳定，其余5 名患者均达到了部分缓解，甚至完全缓解，该项研究还表明达拉非尼的耐受性好于维莫非尼，因为接受达拉非尼治疗的患者没有出现停药或减量［28］。 BRAF 抑制剂治疗成人MSLCH 大多为小样本研究及个案报道，期待未来更多的的前瞻性研究探索BRAF 抑制剂的疗效、安全性、最佳治疗时间及联合治疗方案等，为BRAF 抑制剂的临床应用提供更高级别的证据；（2）针对MAPK 通路。LCH 的治疗中，抑制MAPK 信号的异常激活，进而抑制LCH 细胞的生长和增殖；抑制BRAF V600E及MEK 进而抑制MAPK 信号的激活，已经显示出潜在的临床治疗效果。目前陆续报道了MEK 抑制剂治疗成人LCH 的成功案例。Lin 等［29］报道1 名携带BRAF N486_P490del 罕见突变的53 岁女性MSLCH 患者，接受了低剂量MEK 抑制剂曲美替尼治疗后疗效显著，几乎所有病灶包括中枢神经系统病灶得到了迅速缓解。Awada 等［30］报道， 应用BRAF与 MEK 抑制剂联合双重阻断 MAPK 途径，他们成功治愈1 例VP 方案耐药的BRAFV600E 突变成人MS-LCH 患者，但中断治疗会导致疾病快速复发，再次重新开始治疗仍然有效。综上，MEK 抑制剂以及其他RAS/MAPK 途径抑制剂，是治疗高危或难治性成人MS-LCH 患者的有效方法；（3）酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼阻断BCR/ABL 蛋白中ATP 的结合位点，也是血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和KIT（CD117）激酶抑制剂，可抑制CD34 祖细胞分化为树突状细胞。据研究报道BRAF 野生型LCH 患者中KIT 突变率高达57.1%（4/7），这提示KIT 抑制剂有望为BRAF 野生型LCH 患者的治疗开辟新的道路［31］。Montella 等［32］报道的TETimaX 研究，采用免疫组化检测10 例LCH 患者中PDGFRβ强表达者占40%（4/10），共入组5 例多线治疗后耐药的成人MS-LCH 患者进行伊马替尼治疗，疾病控制率为80%（4/5），其中2 例患者疾病得到完全缓解，疾病得到长期控制。另有个案报道伊马替尼成功治疗难治性中枢受累的MS-LCH 患者［33］。这些结果表明KIT抑制剂伊马替尼在复发难治的BRAF 野生型MSLCH 中具有潜在的价值；（4）Notch 抑制剂。最新研究利用单细胞转录组和蛋白质组学分析LCH 的分子机制，发现除MAPK 信号通路之外，Notch 基因介导的多谱系树突状细胞之间的协同作用在LCH 的发生过程中发挥重要作用。进一步发现阻断Notch通路，能抑制朗格汉斯肿瘤细胞的生长［34］。虽然该研究仅在体外细胞实验中证实了Notch 抑制剂的作用，但无疑为LCH 的靶向治疗提供了新的治疗思路。

2.2.3 免疫治疗 （1）TNF-a 抑制剂沙利度胺。近年来免疫治疗对于复发/难治性 LCH 患者，尤其是有风险器官受累的患者可能是一种有效且安全的治疗方案。目前有相关研究发现TNF-a 抑制剂在成人LCH 表现出较好的疗效。一项单中心、单臂、2 期研究［35］招募了32 名诊断为复发、难治性LCH 的患者，予以TCD（沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松）给药12 周期，随后使用沙利度胺维持治疗12 个月，总缓解率为87.5%，其中18 例（56.3%）达到完全缓解，10 例（31.3%）达到部分缓解。另一项研究显示［36］，一名 57 岁女性LCH 患者，有腹股沟淋巴结、肛周皮肤及下丘脑-垂体轴受累，使用用沙利度胺联合去氨加压素治疗，皮损在2 个月内消退，在接下来的24 个月的持续治疗中，脑部受累保持稳定，皮损没有复发。综上所述，TNF-a 抑制剂，是治疗复发难治性及多系统受累的LCH 患者的有效方法；（2）针对CD1a。CD1a 是朗格汉斯细胞组织细胞增生症中一个重要的免疫抗原，新兴疗法包括使用针对朗格汉斯细胞上发现的 CD1a 或 CD52 表位的单克隆抗体。针对这些细胞因子的特异性疗法尚未成熟，但这些细胞因子显然对LCH 细胞异常增殖至关重要［37］。

3 总 结

成人LCH 是一种罕见的炎性肿瘤疾病，目前没有标准的治疗方案，治疗应根据疾病分型、风险分层制定个体化治疗方案，治疗目标是降低死亡率，预防再激活和减少后遗症。局部治疗、全身化疗是成人LCH 常用的治疗策略，针对多器官受累的高危或难治性成人LCH 患者，新型靶向治疗、免疫治疗是研究的突破点。期待更多针对成人LCH 的前瞻性研究，探索最佳治疗方案，以提高本病治愈率，使更多的患者受益。

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