徐平龙教授团队合作成果揭示神经元cGAS-STING天然免疫及其感知溶酶体功能障碍的机制

2024年1月22日，《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）在线刊登了浙江大学生命科学研究院徐平龙教授、转化医学研究院沈承勇教授、科创中心李欣然研究员的合作成果“Innate immune sensing of lysosomal dysfunction drives multiple lysosomal storage disorders”（DOI：10.1038/s41556-023-01339-x）。研究聚焦环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）天然免疫机制在识别和应答溶酶体损伤中的核心功能，鉴定了神经元中存在显著激活的cGAS-STING 机制及其驱动体内神经元死亡和神经疾病发生的关键功能，揭示其驱动多种溶酶体贮积症（LSD）发病的机制，并提出了一种通用的治疗LSD新策略。

研究人员在由HEXB、GLA、CTSD、NPC1和GBA等基因异常驱动的多种LSD 神经元中意外发现cGAS-STING 信号通路能够显著并持续激活。他们发现LSD 模型小鼠的神经元细胞质中积累了大量双链DNA，并伴随着DNA 感受器cGAS 的出核以及高水平第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的产生，从而显著激活STING 通路。遗传和体外模型证明神经元STING 通路可导致神经元大规模丢失。值得注意的是，多种干预神经元cGAS-STING 通路的策略如全身性或神经细胞谱系特异性的基因敲除cGAS 或STING 能显著抑制LSD 模型小鼠神经元死亡和神经炎症发生，有效改善模型小鼠的运动功能障碍。此外，研究人员利用腺相关病毒载体在LSD 模型小鼠中枢神经系统中引入细胞质定位的DNA外切酶，用以清除神经元细胞质中的双链DNA。这一基因治疗手段能显著缓解多种LSD小鼠的疾病表现。

这些工作建立了溶酶体缺陷与天然免疫之间的关键联系，并提出了由cGAS-STING 信号通路介导的损伤识别机制是多种LSD发病的共性机制。

论文第一作者为浙江大学王爱莲博士、陈琛博士研究生。研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划等支持。