聂青和： 慢性乙型肝炎长效干扰素治疗何时停药？

张美玲

专家简介

聂青和   博士后  军队文职2级

空军军医大学附属唐都医院传染病科主任医师，教授、博士研究生导师、博士后合作导师。发表论文及综述200余篇，其中SCI收录英文论文20余篇。获军队科技进步二等奖1项，三等奖2项，陕西省科技成果二等奖1项。主编《感染性腹泻病》《病毒性肝炎诊断与治疗》《严重急性呼吸综合征（SARS）基础与临床》及多媒体光盘《SARS影像学图谱》，副主编《新肝脏病学》《实用肝病学》。参加42部学术专著编写。参编国外学者主编美国出版的学术著作1部（英文）。现任国家科技部、国家卫健委重大项目、重点专项评审专家、项目验收专家，国家教育部博士学位毕业前评审专家、毕业后抽检评审专家，国家自然科学基金委员会评审专家，全军医疗成果、科技进步奖评审专家，中华医学会肝脏病学会全国委员，陕西省医学会传染病学分会常委，陕西省医学会临床教育学分会常委，陕西省康复医学会肝病专业委员会副主任委员。现任《中国实用内科杂志》《肝脏》《临床肝胆病杂志》《传染病信息》等10家学术专业杂志编委，《胃肠病学和肝病学杂志》副主编、《实用肝脏病杂志》副主编。2008年获第十届“吴阶平医学研究奖”二等奖。

记者问：请您谈谈长效干扰素治疗能停药吗？

聂青和教授：口服抗乙肝病毒药物（核苷（酸）类似物）不能自行停药，因为目前的口服抗乙肝病毒药物只能抑制HBV。但是干扰素治疗可以随时停药！如果追求乙型肝炎的临床治愈，存在停药的时机问题。我们应用长效干扰素治疗慢性乙型肝炎期望达到：1、抑制病毒复制，获得HBeAg血清学转换；2、最大限度降乙肝病毒低HBsAg；3、实现临床治愈，并产生表面抗体（HBsAb）；4、获得停止治疗后持久临床治愈，达到完全治愈；5、最大限度降低肝细胞癌（HCC）发生风险。慢性乙型肝炎达到完全治愈即清除HBV DNA（包括cccDNA和整合HBV DNA）目前是难以实现的。而达到临床治愈，即有限疗程治疗后HBsAg消失，伴或不伴血清学转换，HBeAg消失、血清中高敏HBV DNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，可最大限度降低HCC发生风险，被认为是现在和未来慢性乙肝的治疗方向。

最大限度降低肝细胞癌（HCC）发生是慢性乙型肝炎（CHB）治疗最重要的目的。虽然抗病毒治疗目前已经得到极大的发展，但是我国HBV相关肝癌的患者人数仍然在增加。不同免疫阶段的患者发生HCC的风险不同，达到基本的终点即HBV DNA转阴的患者，5年肝癌累积发生率仍有3.6%～11.4%，达到满意的终点即HBeAg血清学转换的患者，5年肝癌累积发生率在2.58%，而获得HBsAg清除（转阴）的患者，5年肝癌累积发生率仅有1%左右。需要注意的是，亚洲CHB患者有两个特点：1、即使是非活动性HBsAg携带者，HCC发生风险也比欧美患者高10倍；2、有HCC家族史的患者，HCC发生率是没有HCC家族史患者的4倍，以致全球每年新发的HCC，近一半发生在中国，中国92%以上的HCC发生与慢性HBV感染相关。

记者问：长效干扰素治疗能够何时停药？

聂青和教授：慢性乙肝自然进程取决于宿主免疫反应与病毒复制状态的相互作用。患者的病毒因素包括病毒载量越低越好，免疫功能越强越好。目前cccDNA无法常规检测，所以高敏HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBVpg RNA和HBrcAg和均达到阴性才是最好选择。也是理想的停药标准。另外，目前临床上反映HCC发生风险的血清学重要指标还是HBV DNA、HBsAg和甲胎蛋白（AFP），所以HBsAg清除（转阴）非常重要。

干扰素治疗满意终点显著改善生存。如果患者的HBsAg始终无法转阴，那么将达到HBeAg血清学转换定为一个小目标。前瞻性研究结果显示：获得HBeAg血清学转换的患者生存率显著高于未获得HBeAg血清学转换的患者。如果患者由于各种原因只想先达到HBeAg血清学转换的治疗目标，研究显示这部分患者经干扰素治疗获得HBeAg血清学转换后需要巩固治疗≥24周，才能很好地维持HBeAg血清学转换的免疫控制状态。我们也发现很多患者在巩固治疗期间获得了HBsAg清除，或更低的HBsAg水平。

降低HCC发生风险仅仅抑制病毒复制是不够的。研究结果显示：与获得完全病毒学应答的患者相比，未获得完全病毒学应答与更高的肝癌发生风险相关，获得HBsAg清除的患者，肝癌发生风险更低。

研究显示，HBsAg血清学转换患者的临床治愈率显著高于HBsAg清除但无血清学转换的患者（89.86% vs. 73.53%，P=0.012），HBsAg血清学转换患者，HBsAg复阳率显著低于HBsAg清除但无血清学转换的患者。HBeAg阴性患者巩固治疗<12周及基线抗-HBs低水平是HBsAg复阳的独立预测因素。因此抗HBs水平越高越好。抗-HBs高水平可以提高持续临床治愈持续应答率。

HBsAg消失患者的抗-HBs血清学转换率为80%，对于部分没有达到抗-HBs血清学转换的患者，巩固治疗可显著提高抗-HBs血清转换率。巩固治疗12-24周和≥24周的血清學转换率显著高于巩固治疗<12周的患者。

记者问：停药之后是否可以达到持久性的完全治愈？

聂青和教授：抗-HBs大于2log的患者中，81.3%可以获得持久性的完全治愈。HBeAg阴性患者巩固治疗<12周及基线抗-HBs低水平是HBsAg复阳的独立预测因素。因此，巩固治疗有两方面的作用：一是提高持续性临床治愈率；二是提高HBsAb的产生率。巩固治疗是持久性临床治愈的独立预测因素。另外发现停药时HBeAg阳性是HBsAg复阳的独立预测因素，临床应该在追求获得HBeAg血清学转换的免疫控制状态基础上，进一步追求HBsAg清除。干扰素治疗HBsAg清除后长期随访，绝大多数患者HBV DNA、HBsAg仍保持不可测。中国研究显示90%以上患者维持了HBsAg、HBV DNA不可测。