幽门螺杆菌感染与结直肠息肉的相关性研究进展

王 群 安桂凤

摘 要：结直肠息肉是结直肠癌的癌前病变，其发生与多种因素有关，其中幽门螺杆菌感染是一个重要的危险因素，目前尚存在争议。有研究发现幽门螺杆菌感染与结直肠息肉存在相关性，也有研究显示两者无关，本文综述了近年来幽门螺杆菌感染与结直肠息肉相关性的研究进展，并分析了幽门螺杆菌感染可能通过何种途径促进结直肠息肉的形成和发展，为结直肠息肉的预防和治疗提供了一些新的依据和方向。

关键词：幽门螺杆菌感染；结直肠息肉；胃泌素；COX-2；毒力因子；细胞因子；肠道菌群

中图分类号：R574  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2024）04-0025-08

结直肠息肉（Colorectal polyp）主要是指隆起在结直肠表面的肿块[1]。在临床上可根据其组织学特征以及对恶性转化的易感性分类为增生性息肉、腺瘤性息肉和无柄锯齿状息肉[2]，其中腺瘤性息肉被认为是结直肠癌的癌前病变[3]。结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其具有较高的发病率和死亡率，约有85%-90%的结直肠癌是由息肉发展而来。而结直肠息肉，特别是其组织学类型中的腺瘤性息肉，被认为是结直肠癌的癌前病变[4]，然而，结直肠息肉的形成和发展受多种因素影响，其中幽门螺杆菌感染可能就是其中之一。

幽门螺杆菌（H.pylori）是定殖于胃粘膜的革兰氏阴性螺旋球状鞭毛细菌，主要分泌尿素酶，液泡毒素和细胞毒素[5]，是人类最常见的胃肠道致病菌之一，其感染率在不同地区和人群中存在明显差异[6]。其自发现以来，逐渐被证实是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等疾病的致病因素。而其与胃外疾病如结直肠息肉、结直肠肿瘤、食管肿瘤等的相关性研究一直是近年来研究的热点[7-9]。

近年来，关于幽门螺杆菌感染与结直肠息肉的相关性研究的结果并不一致，有的研究认为两者间存在相关性[10，11]，有的研究认为两者间无相关性[12]，此外，幽门螺杆菌感染引起结直肠息肉可能的机制也尚不明确，因此，本文就关于幽门螺杆菌感染与结直肠息肉之间相关的研究进行综述，并探讨幽门螺杆菌感染可能通过哪些机制影响结直肠息肉的发生和发展，为临床上预防和治疗结直肠息肉提供一些新的思路和证据。

1 幽门螺杆菌与结直肠息肉的关系

幽门螺杆菌感染可能增加结直肠息肉的风险，最新meta分析报告显示，幽门螺杆菌感染与总体结肠直肠息肉独立相关（[OR]：1.67，P＜0.001；I2=73%），说明幽门螺杆菌感染是结肠直肠息肉的独立风险因素[1]。Lina Feng等人的一项针对中国患者的横断面研究发现幽门螺杆菌感染是结直肠息肉的独立风险因素（OR=1.21，P＜0.05）[11]。

幽门螺杆菌感染可能与结直肠息肉的数量、大小、类型和部位有关。Jia Z等人研究发现在幽门螺杆菌阴性组和阳性组之间的病理类型、疾病部位、息肉数量和大小方面密切相关（P<0.001、P=0.037、P=0.042、P=0.039）[13]，赵海霞通过回顾性研究发现患者的结直肠息肉直径越大（43.10%vs28.13%，P＜0.05）、数量越多（37.98%vs24.79%，P＜0.05），其幽门螺杆菌感染率越高[14]，吴静浩等也有同样的结果，并且发现病理分型为腺瘤性息肉的患者幽門螺杆菌感染率更高（73.6%vs21.6%，P＜0.05）[15]，而Man Wang等对6538名接受结肠镜检查的患者进行了回顾性分析，结果发现，幽门螺杆菌感染患者发生结直肠息肉的风险是没有幽门螺杆菌感染患者的2.19倍，而且幽门螺杆菌感染的患者中，多发性息肉组（OR=1.15，P=0.03）和腺瘤性息肉组（59.95％vs51.75％，（OR）=1.41，P<0.01）的感染率较高，而息肉的大小和位置与幽门螺杆菌感染无关（P=0.26;P=0.08）[16]，而在Lu等人的研究中显示，幽门螺杆菌感染与腺瘤性息肉（OR：1.71，P<0.001；I2=86%）、进展期息肉（OR：2.06，P<0.001；I2=0%）和增生性息肉（OR：1.54，P=0.04；I2=78%）独立相关。然而，幽门螺杆菌感染与会阴齿状息肉之间没有发现关联（OR：1.00，P=0.99）[1]。Nergis Basmaci等人将腺瘤性息肉再分作管状绒毛状腺瘤和绒毛状腺瘤时发现，这两种腺瘤性息肉的幽门螺杆菌感染率高于其他类型的息肉（58.5%vs42.4%;P<0.001）[17]。

目前幽门螺杆菌的诊断方法有很多，如快速尿素酶检测（RUT）和组织学检查、血清学检测、粪便抗原检测及尿素呼气试验（UTB）等，检测方法的不同可能导致幽门螺杆菌与结直肠息肉之间的关系不一致。据报道，RUT的敏感性及其特异性分别在在80%-100%以及97%-99%之间[18]，组织学检查是通过特殊染色技术对胃活检进行分析，通常被认为是直接检测幽门螺杆菌感染的“金标准”。但因幽门螺杆菌分布不均匀，从而影响检查的准确性。董一凡等的研究中，共纳入5543名病例，应用胃黏膜活检快速尿素酶检测幽门螺杆菌，结果显示结直肠息肉（OR=1.17）、结直肠癌（OR=1.56）患者幽门螺杆菌感染发生率高于健康对照组[19]。幽门螺杆菌的血清学检测方法主要包括酶联免疫吸附法（ELISA）、免疫印迹技术和酶免疫分析法等，其中ELISA应用最为广泛[20]。一项meta分析显示幽门螺杆菌血清学检测的敏感性及特异性分别为91%和86%[21]。但是，由于人体在感染幽门螺杆菌后，需要数周时间才能在血液中产生特异性抗体，如果检测时抗体水平还未达到阈值，就会导致检测结果呈现假阴性。Fatemeh Teimoorian等通过收集患者的血样，以评估抗幽门螺杆菌感染抗体的存在，并使用间接ELISA和测量了抗幽门螺杆菌IgG和IgA抗体的血清滴度水平，发现幽门螺杆菌感染可以被视为结直肠癌（P=0.003）和腺瘤（P=0.039）的风险因素[22]。粪便抗原检测被认为是检测幽门螺杆菌和根除后复检以及诊断儿童和胃术后幽门螺杆菌感染的替代方法[23]。一项meta分析报道，粪便抗原检测的敏感性和特异性分别为91%和93%[24]。但因幽门螺杆菌密度水平影响，从而影响检测的准确性。呼气试验UBT是在根除幽门螺杆菌后最佳的无创检查，在检测、验证以及治疗中[25]，可分为13C和14C，13C是在诊断幽门螺杆菌感染中的最佳方法，因为它简单、准确性高，并且受幽门螺杆菌局灶分布的影响较小。根据我国情况，《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》认为在我国尿素呼气试验是评估干预治疗疗效的最佳手段[26]，且大量研究将其作为“金标准”。一项报告显示C13敏感性及特异性为96%和94%，C14的敏感性和特异性为97%和91%[27]，另一项研究表示13C与14C尿素呼气试验的敏感性、特异性和准确性均可达到95%左右[28]。但C14因为有辐射，不能用于孕妇及儿童。Chen等人通过使用C13尿素呼气试验检测幽门螺杆菌，并进行结肠活检以确定结直肠息肉的存在。发现幽门螺杆菌感染与结直肠息肉的风险相关（OR=3.237；P=0.00）[29]。

幽门螺杆菌感染可能会增加结直肠息肉的发生风险，但这种相关性是否受到不同种族和不同地区的影响尚不明确。Wang JL等人发表的一项对25项研究进行的meta分析探讨了这一问题。涉及8675例结直肠腺瘤患者和15275例健康对照，分析结果表明，幽门螺杆菌感染者患结直肠腺瘤的风险比非幽门螺杆菌感染者高（OR=1.86）。此外，研究不仅探讨了幽门螺杆菌感染与结直肠腺瘤的相关性，还根据不同的种族进而分成亚组进行分析，分析结果发现，在白种人（OR=2.23）和亚洲人（OR=1.58）中，幽门螺杆菌感染均增加了结直肠腺瘤发生的风险[30]。Yu Guo等人的一项meta分析研究中，共纳入9项研究包括2081名结直肠肿瘤患者和5598名健康对照组，结果发现在韩国、中国和日本的汇总OR分别为1.18、0.78和1.33，并在亚组分析中发现，幽门螺杆菌感染可能会增加患结直肠腺瘤的风险（OR=1.83，P＜0.01）[31]。

幽门螺杆菌感染相关性胃病被证明与结直肠息肉有明显关联。Qin-Fen Chen等人通过回顾性横断面研究，纳入了6018名健康检查人员，结果发现幽门螺杆菌感染相关胃炎显著增加结直肠腺瘤和晚期腺瘤的风险（校正OR=1.491，P=0.009；校正OR=1.910，P=0.043）[32]，Wang Man等人通过回顾性分析研究，发现结直肠息肉患者中幽门螺杆菌感染与萎缩性胃炎或肠上皮化生的共存率较高（8.96%vs4.45%，P<0.001）[16]。

以上研究中的一些结果存在一定异质性，这可能与研究地区、人群、幽门螺旋杆菌检测方法及样本量、混在因素等影响有关，而幽门螺杆菌与结直肠息肉的相关性还需要进一步深入研究确定。

2 幽门螺杆菌增加结直肠息肉发生发展风险机制研究

目前一些研究发现幽门螺杆菌感染可能通过高胃泌素血症、COX-2过量表达、释放毒力因子、激活细胞因子、肠道菌群失衡和直接感染等机制促进结直肠息肉的形成。

2.1 胃泌素

胃泌素是主要由胃内G细胞产生的一种肽类激素，位于17号染色体，具有丝裂原活性。它能与胆囊收缩素受体结合，调节胃酸分泌，维持胃和肠的营养，促进消化道上皮细胞和肿瘤细胞的增殖和转移，抑制细胞凋亡[16]。胃酸对G细胞的具有负反馈作用，而人体感染幽门螺杆菌后，引起胃黏膜腺体广泛萎缩，胃酸分泌减少，PH值升高，其负反馈作用减弱，刺激G细胞分泌大量胃泌素[33]。除此之外，胃肠道内D细胞可以分泌生长抑素，而幽门螺杆菌感染抑制其活性，导致生长抑素减少，对胃泌素抑制作用减弱，促进胃泌素释放[34]。而胃泌素水平升高会使消化道粘膜中的上皮细胞增生，增加胃内炎症，损害胃粘膜屏障，刺激息肉及肿瘤的生长。升高的胃泌素可以通过营养黏膜、促进黏膜增殖、抑制凋亡、促进癌细胞浸润及转移等途径影响结直肠息肉及结直肠肿瘤的发生和发展。首先，胃泌素能结合受体，激活生长因子所依赖信号通路，促进生长因子的释放，引起肠上皮细胞增生，形成结直肠息肉[35]。有研究结果显示，胃泌素在激活此通路后，会以内分泌与旁分泌的方式，在细胞中发生效果，同时还会有一定的营养黏膜以及抗细胞凋亡的作用[36]。而徐乃喜等人研究发现幽门螺杆菌可能通过胃泌素激活JNK/p38信号通路，抑制细胞凋亡，从而诱导结直肠癌的发生[37]。其次，胃泌素通过内分泌的方式作用于胃体的肠嗜铬样细胞（ECL细胞），刺激其分泌组胺，组胺通过旁分泌结合组胺2受体，促进胞内环磷酸腺苷的产生，进一步增加肠黏膜细胞生长分化[38]。此外，胃泌素可以结合胆囊收缩素B受体（CCKBR），引发细胞内的信号传导，促进细胞的增殖与分化[39]。同时，诱导分泌基质金属蛋白酶（MMPs），而MMPs具有降解细胞外基质的作用，从而导致肿瘤转移的风险增加。有研究认为幽门螺杆菌感染对MMP-2的表达具有一定的调节作用，可使结直肠息肉幽门螺杆菌感染患者的MMP-2水平升高[40]。刘模荣等人研究发现胃泌素在结直肠息肉中的阳性表达随着其增生程度、恶变风险的增高而增高[41]。刘浏等人研究发现，结直肠腺瘤性息肉患者的血清胃泌素水平明显高于对照组，幽门螺杆菌阳性者的胃泌素水平也高于幽门螺杆菌阴性者，认为幽门螺杆菌感染可能通过高胃泌素血症机制作用于结直肠息肉及诱导结直肠癌的发生及发展[42]。杨波等人通过回顾性分析探讨了幽门螺杆菌感染、血清胃泌素-17水平与直肠息肉发生的相关性，结果显示息肉组的幽门螺杆菌感染率较高（51.4%vs36.7%）。血清胃泌素-17水平在息肉组中也较高（6.94±8.15pg/mL vs 3.76±5.99pg/mL；P＜0.01），认为幽门螺杆菌感染可以通过血清胃泌素-17的协同作用增加直肠息肉发生的风险性[43]。而另外一些研究也发现胃泌素-17表达水平与幽门螺杆菌感染之间存在正相关，并可能在结直肠息肉发生及癌变中发挥着协同作用[33，40，44，45]。由此可见，幽门螺杆菌可能通过引起高胃泌素血症，进一步导致结直肠息肉发生及癌变。

2.2 COX-2

环氧合酶（cyclooxygenase，COX）是前列腺素（PG）合成中的重要酶，其可以通过催化花生四烯酸（AA）来生成前列腺素，其亚型分为COX-1和COX-2。COX-1在人体正常组织中广泛表达，参与生理功能的维持；COX-2则在正常组织中低表达，但在炎症、肿瘤等病理状态下受到多种因素的诱导，参与炎癥反应和肿瘤的发生发展[46]。COX-2的过量表达和活化可以通过其代谢产物PGE2的多种作用，促进结直肠息肉和结直肠肿瘤的发生和发展。PGE2可以与细胞膜上的四种PG受体（EP1-4）结合，激活不同的信号通路，从而影响细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移、血管生成、免疫逃逸等过程[47]。许多研究表明，COX-2抑制剂及非甾体类抗炎药（如阿司匹林、塞来昔布）可以降低结直肠息肉及结直肠肿瘤的发生风险[48-50]。这可能是因为这些药物可以抑制COX-2的活性，进一步使列腺素的合成减少，说明COX-2与结直肠息肉及结直肠肿瘤的关系，以及在其发生发展中的作用。张鹏等人通过回顾性研究，结果发现COX-2阳性率在幽门螺杆菌阳性组高于幽门螺杆菌阴性组（P<0.05），认为结直肠组织COX-2表达与幽门螺杆菌感染相关[45]。潘伟等人研究认为幽门螺杆菌感染提升COX-2表达对结直肠腺瘤性息肉发挥作用。这可能与幽门螺杆菌引起胃泌素水平上升导致致突变COX-2的水平增加有关[51]。因此，幽门螺杆菌可以通过提高COX-2的表达从而诱发结直肠息肉及结直肠肿瘤。

2.3 幽门螺杆菌毒力因子

幽门螺杆菌有多种基因表型，其中反应幽门螺杆菌毒力的基因表型主要以细胞毒素相关蛋白A（CagA）和细胞空泡毒素A（VacA）为主，CagA是一种细胞毒素，由cagA基因编码，存在于cag致病性岛（cagPAI）中。CagA蛋白可以被幽门螺杆菌注入宿主细胞中，与多种细胞蛋白发生相互作用，影响细胞的信号转导、细胞骨架重塑、细胞凋亡和细胞增殖等过程，从而参与病原性的发挥。VacA是一种真空毒素，可以引起宿主细胞内部形成真空。VacA可以通过阻断细胞信号转导、诱导细胞凋亡、破坏上皮屏障功能、抑制T淋巴细胞增殖和免疫应答等方式，参与y幽门螺杆菌的致病性[52，53]。一篇文章中报道，VacA形成氯化物通道，进入细胞和线粒体膜，并且VacA可以导致线粒体断裂、膜电位的丧失、活性氧的形成、自噬、细胞凋亡以及肿瘤[54]。而幽门螺杆菌可以通过CagA和VacA使免疫反应受到干扰，并通过释放大量炎性因子引起胃黏膜炎症和全身炎症状态[55]。刘治智等人研究发现幽门螺杆菌感染是结直肠腺瘤的重要致病因子，CagA阳性幽门螺杆菌感染可能通过促进血清炎症因子和胃泌素水平，刺激结直肠腺瘤細胞的异常增殖和分化，导致结直肠腺瘤的发生及发展[56]。庄肇朦等人的一项研究结果发现CagA、VacA幽门螺杆菌阳性和胃泌素水平高是影响患者发生不良预后的独立危险因素（P<0.05）[33]。因此，幽门螺杆菌的毒力因子可以参与结直肠息肉及结直肠肿瘤的发生及发展。

2.4 细胞因子

细胞因子是机体免疫反应的关键载体，是多种可溶性的蛋白质以及多肽的统称，由免疫细胞及组织细胞产生及释放[57]。其可以通过与细胞表面受体相结合，调节细胞生长和免疫反应，加快炎症的形成以及肿瘤的生长与转移[58]。根据结构和功能的不同可分为白细胞介素（interleukin，IL）、生长因子（growth factor，GF）、趋化因子等多个家族[59]。而这些细胞因子中的一部分，可以引起机体的促炎症反应。而这些细胞因子被认为在结直肠息肉及结直肠肿瘤的发生及发展过程中发挥着重要的作用[60]。幽门螺杆菌在感染机体后，可引起胃黏膜和全身的免疫反应，激活这些细胞因子，如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些因子可通过血液循环或淋巴系统传递到结直肠，诱导结直肠黏膜的炎症反应，促进结直肠息肉的发生。冯娟等人通过回顾性分析研究，结果显示结直肠腺瘤合并幽门螺杆菌阳性患者的血清中IL-1、IL-6及TNF-α等炎性因子水平相对于幽门螺杆菌阴性患者明显升高，认为幽门螺杆菌感染可能通过影响炎症因子从而影响结直肠腺瘤的发生及发展[61]。而另一项研究也发现血清IL-6、IL-8在幽门螺杆菌阳性结直肠癌患者中水平明显增高，认为幽门螺杆菌感染可能通过影响IL-6、IL-8水平促进结直肠息肉及肿瘤的发展[62]。因此，幽门螺杆菌可以通过改变血清中细胞因子水平来促进结直肠息肉及结直肠肿瘤的发生及发展。

2.5 肠道菌群失衡

肠道菌群是维护肠道健康的关键因素，它们在正常情况下相互协调、相互影响。但是，如果某种原生菌或者外源菌过度增长，就会导致细菌失衡，破坏肠道菌群的稳定，从而增加许多肠道疾病的发生可能[44]。同时当幽门螺杆菌感染引起的萎缩性胃炎进展时，胃酸浓度降低，胃的杀菌能力减弱。胃中的细菌菌群发生了巨大变化，导致肠道菌群异常[63]。幽门螺杆菌感染后，显著降低厚壁菌门与拟杆菌门的数量[64]。冯娟等人通过回顾性分析研究，结果显示结直肠腺瘤合并幽门螺杆菌阳性患者的嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌水平降低，而大肠埃希菌水平升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）[61]。另一项研究发现结直肠腺瘤合并幽门螺杆菌感染组对比非感染组，粪肠球菌、大肠埃希菌数量更多，乳酸杆菌、双歧杆菌、弯曲杆菌数量更低[65]。而张怡等人研究发现结直肠腺瘤合并与不合并幽门螺杆菌感染的患者与健康人对比，大肠埃希菌、粪肠球菌数量明显升高，乳酸杆菌、双歧杆菌、弯曲杆菌数量明显降低[44]。Guo Y等人研究发现，成功根除幽门螺杆菌后，肠道菌群中的有益菌如双歧杆菌的数量会增加[66]。因此，幽门螺杆菌感染会扰乱肠道菌群的稳定，从而影响结直肠息肉和结直肠肿瘤的形成和发展。

2.6 直接感染

幽门螺杆菌感染不仅局限于胃，也可能通过胃肠道的蠕动或反流，直接感染结直肠黏膜，从而在结直肠内产生类似于胃的致病效应，如炎症、氧化应激、细胞凋亡、信号通路的激活等，导致结直肠息肉及结直肠肿瘤的发生[67]。Mary Jones等人通过使用免疫组化方法检测结直肠组织中的幽门螺杆菌，结果显示在结直肠腺癌、管状绒毛状腺瘤以及管状腺瘤病例中菌检测到幽门螺杆菌，认为在某些结直肠息肉及结直肠肿瘤中存在显著数量的幽门螺杆菌[68]。另外，有研究表明，结直肠腺瘤患者的结直肠黏膜中，幽门螺杆菌DNA检测率高于正常黏膜[69]。由此得出，幽门螺杆菌可能通过直接感染导致结直肠息肉及肿瘤的发生及发展。

以上幽门螺杆菌感染引起结直肠息肉的机制相互之间并不互斥，可能存在相互作用和协同效应，但目前尚缺乏充分的实验和临床证据来支持或否定它们，因此需要进一步的研究来阐明幽门螺杆菌感染引起结直肠息肉的确切机制。

3 总结与展望

本文总结了幽门螺杆菌感染与结直肠息肉的相关性研究的现状和进展，发现目前的证据表明，幽门螺杆菌感染与结直肠息肉之间具有一定的相关性，特别是与腺瘤性息肉之间的相关性更为密切，并且在结直肠息肉形成与发展中起到一定的促进作用。幽门螺杆菌感染可能通过高胃泌素血症、COX-2过量表达、释放毒力因子、激活细胞因子、肠道菌群失衡和直接感染等机制促进结直肠息肉的形成。综上所述，根除幽门螺杆菌可能是一种有效的预防和治疗结直肠息肉的方法，可以降低结直肠息肉的发生和复发的风险。然而，目前的研究仍存在一些局限和不足，例如研究设计的异质性、样本量的不足、幽门螺杆菌检测方法的差异、结直肠息肉的分类标准的不统一等，导致研究结果的可信度和可比性受到影响。因此，未来需要更多的大规模、多中心、前瞻性的队列研究，以及更深入的基础研究，来进一步明确幽门螺杆菌感染与结直肠息肉之间的因果关系，以及根除幽门螺杆菌对结直肠息肉的预防和治疗效果。同时，也需要探索更多的结直肠息肉的危险因素和干预措施，为结直肠癌的防治提供更多的依据和手段。

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