胎儿宫内及出生后生长轨迹研究进展

王亚新,马良坤,孙 崟,高劲松,刘娜娜,杨萱瑾

(国家妇产疾病临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院妇产科,北京 100730)

出生体重可以反映胎儿宫内生长状况,是围产期发病和死亡的重要决定因素。近年来,出生体重已被证明是评估产后生命健康风险的标志之一[1]。然而,胎儿生长发育是一个复杂的过程,受各种遗传因素和宫内外环境的影响,包括母体和胎儿的激素水平、母体肥胖、营养不足、营养过剩等[2]。超声生物测量是鉴别、监测和管理胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)、巨大儿等的重要临床工具,已成为诊断胎儿生长偏差的基石,同时也被应用于胎儿生长动力学的研究,探索潜在的产后生长发育异常[3]。在患1型糖尿病的妊娠期队列中,基于超声生物测量得出的胎儿生长轨迹(fetal growth trajectory)被证实与子代儿童期认知发育[4]、小于胎龄儿及出生体重[5]相关。在生长受限的胎儿中,研究发现了胎儿生长轨迹与先兆子痫、多普勒血流参数异常和围生期并发症之间的关联[6]。追踪胎儿生长是标准治疗的一部分,目前尚不确定哪些参数可以成功预测胎儿未来的生长轨迹。但早期发现胎儿生长加速可能有助于在妊娠期间进行干预,并有可能为预防儿童肥胖、降低相关发病率提供机会。世卫组织强调,在日益增多的非传染性疾病防治行动中预防是最佳战略,胎儿生长轨迹将发挥重要作用。

1 胎儿生长轨迹概述

胎儿生长轨迹是指将胎儿在不同时间点代表生长发育的同一径线数值进行拟合,进而形成的轨迹曲线。生长轨迹可以清晰的展示胎儿生长发育情况,方便进行组间对比,同时考虑了横断面数值进行关联分析时难以纳入的时间问题。常用的超声生物测量值包括腹围(abdominal circumference,AC)、双顶径(biparietal diameter,BPD)、头围(head circumference,HC)、肱骨长度(humerus length,HL)、股骨长度(femur length,FL)、估计胎儿体重(estimated fetal weight,EFW)等。近年来,该方法获得了研究者们的广泛关注。纵向研究(追踪研究)主要用来分析事物在一段时间内或某几个时间点上的变化趋势,以及不同个体之间变化趋势的差异,其最大的优点是可以描述事物的连续性变化,并合理的推论变量之间的因果关系。潜变量增长(曲线)模型[latent growth (curve) model,LG(C)M]是纵向研究中常用的一种模型方法[7],该技术使用结构方程建模,可以针对测量误差调整模型参数,在诸多研究中得以应用。除此之外应用较多的还有潜变量增长混合模型(latent class growth mixed model,LCGMM)[8]。

统计学中用Z值(z-score)表示某点距离平均水平的标准差。在拟合生长轨迹时,研究者通常将平均Z值接近0,即拟合曲线始终处于WHO推荐值平均水平的生长模式,命名为适宜生长轨迹[5],该轨迹常作参照。当然,受种族、地理环境、生活方式等差异的影响,不同地区人群的适宜生长轨迹会有所区别,呈现一定的地区特异性。而患有妊娠期合并症或并发症妇女的胎儿,其生长轨迹与健康胎儿之间也会有一定的差异。目前国内以胎儿出生后的生长队列研究为主,探索婴幼儿时期的生长轨迹与远期健康状况的关系,或生命早期孕妇健康状态与婴幼儿出生后一段时间内生长发育的关系。而国外的研究,大多以胎儿时期某种生长轨迹的形成因素或此轨迹下婴幼儿的生命远期健康状况为主。现就相关领域的研究进展进行综述。

2 胎儿宫内生长轨迹

2.1 影响胎儿宫内生长轨迹的因素

2.1.1母体血糖水平

妊娠期间母亲血糖控制情况被认为是影响胎儿生长发育的重要因素。糖尿病患者的胎儿在妊娠期的生长模式可能有很大变异性,Mulder EJH等人早在1991年就曾报道,糖尿病妇女的胎儿在妊娠7～14周时头臀长度(crown-rump length,CRL)小于预期(早期生长迟缓)。然而,血糖控制水平、宫内生长模式与出生体重之间的关系仍不清楚。在一项回顾性纵向研究中,纳入76例单胎妊娠的1型糖尿病妇女及其胎儿,自孕15周开始每隔4～6周进行一次超声生物测量,拟合胎儿AC和BPD的发育轨迹,同时记录母体糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)以评估血糖控制情况[5]。研究者共鉴定出4个具有不同生长模式的亚组,不同亚组之间出生体重的差异与妊娠期AC生长速度曲线的形状有关。妊娠25周前后开始的AC生长加速曲线与巨大儿的出生密切相关,妊娠12周前血糖控制不良(HbA1c>7.0%)是AC中期生长加速的适度预测因子。

妊娠糖尿病影响了超过10%的妊娠结局[9],血糖代谢水平可能与怀孕特定时期的生长发育有关[10]。一些研究表明,在患有妊娠期糖尿病的孕妇中,胎儿加速生长始于妊娠32周,而一些研究通过胎儿超声扫描评估,认为与妊娠期糖尿病相关的胎儿体重变化早在妊娠20周就已经出现[11]。此外,胎儿生长还存在显著的种族、民族和地理差异[12]。想要制定并实施预防胎儿加速生长的措施,亟需了解胎儿宫内生长轨迹何时开始偏离。上海母婴配对队列的一项前瞻性队列研究中,使用了4 574名符合条件的孕妇及其后代的数据,采用轨迹建模将妊娠期间空腹血糖水平分为3条血糖轨迹(轨迹1:所有3个妊娠期血糖水平始终正常;轨迹2:仅妊娠晚期高血糖;轨迹3:三个月的高血糖,即持续高血糖水平),从医疗记录中获得妊娠第11～40周的纵向胎儿生物特征和分娩结果[13]。研究证实,孕妇妊娠期间的血糖水平与胎儿生长和新生儿出生结局相关。孕妇妊娠高血糖在3个妊娠期(小于孕24周、24～34周和大于孕34周)中均导致了胎儿生物特征指标(EFW、HC、HL和FL)的平均增加,并导致了大于胎龄儿(large for gestational age,LGA)和巨大儿的风险增加。此外,仅妊娠晚期出现高血糖的母亲在孕34周后胎儿AC也会增加。GDM对子代生长发育的影响将持续至出生后[14]。

糖尿病妊娠的并发症可以通过在怀孕早期甚至孕前建立良好的血糖控制来减少。妊娠20～24周左右可能是一个潜在的时间窗,这期间确定的AC加速生长轨迹可能有助于指导管理决策,帮助减缓或阻止胎儿过度生长。

2.1.2妊娠早期补充脂肪酸

在一项多地点、种族多样化、低风险孕妇的前瞻性队列研究中,Vafai等人[15]分析了胎儿生长轨迹与自我报告(是或否)妊娠前三个月补充二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)的关联。在入组(8～13周)及后续5次随访时获取胎儿超声数据,使用混合模型对每项测量的胎儿生长轨迹进行建模。结果表明,怀孕前三个月补充DHA和EPA与胎儿生长增加有关,特别是在怀孕中期和晚期会有更高的EFW、AC和HC。

2.1.3妊娠期母体超重或肥胖

研究者在一项前瞻性纵向研究中收集了多次胎儿超声数据,采用线性混合模型拟合胎儿生长轨迹,并在调整产妇特征后,分析了入组的肥胖和非肥胖女性每个妊娠周胎儿超声指标的中位数差异[16]。首次证明了肥胖妇女胎儿的股骨和肱骨长度明显长于非肥胖妇女胎儿,且该差异从妊娠21周开始一直延续到妊娠结束,甚至在调整了肥胖和非肥胖队列的社会人口学差异后仍然存在[16]。此外,研究还发现肥胖女性的胎儿头围也更大,与非肥胖女性相比,EFW的差异也从妊娠30周开始随着胎龄的增加越来越大[16]。妊娠期间体重增长同样发挥重要作用,过高或过低的增重速率均会导致子代体质量指数(body mass index,BMI)轨迹受到影响[17]。

2.1.4胎儿生长轨迹与胎盘功能

研究证实,胎儿生长受限、小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)等均为死产的重要危险因素[18],产前严格监控,可根据临床指征及时终止妊娠。但据统计,临床死胎的50%发生于适于胎龄儿(appropriate for gestational age,AGA)[19],而临床上对AGA的监控是缺乏的。焦蕊丽等人[20]利用孕28～36周期间的两次超声数据,分析了AGA孕晚期生长速度减慢与胎盘功能不全的关联。结果发现,EFW和AC的生长速度均与36周脑-胎盘比(cerebroplacental ratio,CPR)降低显著相关且存在线性关系,生长速度越低,CPR越小,则提示胎盘功能不好,脑再分配程度和胎盘抵抗力就越大。所以,在妊娠晚期表现出低生长速度的AGA新生儿会在产前表现出胎盘功能不全的特征,需要加强监护和管理。该研究局限性在于队列很小,需在更大样本量的研究中加以验证,并进一步确定这类人群是否可以从增加监护和及时终止妊娠中受益。

意大利石油巨头埃尼公司近日宣布与汽车合资企业IONITY签署框架协议，双方将合作在埃尼旗下的加油站内安装供电动汽车充电的大功率充电桩。IONITY是一个由戴姆勒、福特等大型汽车集团合资成立的企业，目标是于2020年前在欧洲的400个加油站内安装2400个充电桩。IONITY将埃尼公司作为在意大利的战略合作伙伴，将在埃尼的30个加油站中安装180个350千瓦的充电桩。

2.2 胎儿宫内生长轨迹与生命远期健康状况

2.2.1儿童BMI

为了确定胎儿在宫内的生长轨迹,并评估其与产后5年母儿特征的关联Bartels等人[21]利用潜变量增长混合模型对一项随机对照试验的数据进行了二次分析,其中包括孕20周和孕34周的超声数据。结果显示,胎儿生长轨迹可能与母亲孕期血糖浓度、分娩方式和儿童5岁时的BMI有关。对于AC确定了两条胎儿生长轨迹,29%参与者处于“慢”轨迹,71%处于“快”轨迹。处于快轨迹组孕妇的糖耐量受损率(28.7% vs 16.5%)及儿童5年平均BMI百分位率(64.0% vs 58.0%)均显著高于慢轨迹组。对于EFW确定了4条轨迹,分别是:非常慢(4%),中-慢(63%),中-快(30%),和非常快(3%)。胎儿处于最快轨迹的母亲有较高的产前血清葡萄糖水平和剖宫产率(59.1% vs 20.0%),胎儿生长轨迹最快的儿童在5岁时平均BMI百分位数也最高(86.0% vs 60.0%)。以控制妊娠期孕妇血糖水平为目标的饮食和生活方式措施可能对儿童BMI产生终身益处。

2.2.2成人肥胖及炎症状态

尽管多项研究表明出生体重与随后的肥胖之间正线性相关,但也有研究报道了u型关系,即低出生体重和高出生体重婴儿随后的肥胖率均较高[22]。考虑到出生体重并不能代表不同胎儿宫内的生长模式,研究者利用澳大利亚纵向妊娠队列中的1 333对母胎(gen1～gen2)超声数据和相关信息展开了研究[23]。采用线性混合模型分析gen2的成年BMI、WC和高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)与胎儿生长轨迹组的关系,确定了7个AC、5个FL和5个HC生长轨迹组。与平均稳定组(参照组)相比,两种AC下落轨迹组的成人BMI均较低,FL上升轨迹组的BMI和hs-CRP则更高。有趣的是,研究发现在股骨长度和头围方面,一些小于平均数值的胎儿在成年后会表现为BMI较高。胎儿早期生长是成人肥胖的关键时期,而早期限制生长也与未来的肥胖有关。数据显示,“非常低-上升”的FL轨迹与较高的成人BMI相关,这与丹麦1988年胎儿起源队列(DaFO88)和R世代等研究一致[24-25]。

2.2.3眼部发育

影响婴幼儿眼部发育的某些因素可能反映在胎儿宫内骨骼发育中。荷兰的一项前瞻性出生队列研究发现,基于EFW的胎儿生长轨迹与6岁时的眼轴长度(axial length,AL)和角膜曲率半径(corneal curvature radius,CR)之间存在关联[26],随着胎儿生长速度的增加,6岁儿童表现为AL增加和CR减少。同样的,Dyer等人[27]分析了澳大利亚妊娠队列中的498名单胎白人参与者,分别在孕18、24、28、34、38周进行超声扫描,收集胎儿生物学参数。在之后20年的随访中,参与者接受了全面的眼科检查。采用轨迹建模的方法,根据超声数据确定具有相似生长轨迹的组。结果显示,较快的HC、FL或EFW增长与成年后的角膜平坦显著相关。近视患病率在FL持续较短或持续较长的参与者中最高,即FL的生长轨迹和近视患病率之间有显著的u型关联。研究结果为进一步探索潜在的遗传和宫内环境因素提供了基础,还可能找到早在妊娠38周时就有近视风险的婴儿,为这些人实施行之有效的预防策略,例如增加户外活动时间等。但研究人群局限于白人参与者,使得该分析在检验种族特异性混杂效应方面的统计功效存在不足。

2.2.4儿童神经发育

一项涵盖了全球6个地点的纵向孕妇队列(n=3 598)研究中,发现了从妊娠14周开始纵向测量的超声胎儿颅骨生长轨迹与2岁前生长和神经发育之间的关系,确定了与特定神经发育、行为、视觉和生长结果相关的五种轨迹[28],生长轨迹独立于胎儿腹部生长、产后发病率和出生及2岁时的人体测量指标,这表明胎儿颅骨生长模式的差异对儿童早期发育有直接影响。研究还发现了妊娠20～25周之间的一个窗口期,在此期间,颅骨生长轨迹容易因生长加速/减速而发生改变[28]。妊娠期缓慢生长轨迹是颅骨发育迟缓最显著的例子,其对2岁时的认知、精细运动、语言和视觉发育有强烈的负面影响。相反,在此时间窗口内加速生长的两条轨迹与2岁时的语言和视觉发育具有非常相似的强正相关性。局限性是,该研究没有探索已知与胎儿生长改变相关的早期妊娠合并症或其他风险因素。

3 胎儿出生后生长轨迹

3.1 母亲孕前BMI与儿童生长轨迹

诸多研究发现儿童生命早期生长发育异常与成年后高血压、糖尿病、血脂代谢异常、肥胖等多种风险存在关联[29-30]。儿童生长模式受多种因素影响,孕前和孕期母亲超重与肥胖被认为是重要因素之一[31]。在一项纳入了3 079名孕妇的前瞻性队列研究中,研究者收集孕妇相关信息和新生儿出生资料,并在婴儿出生后42天、3个月、6个月、9个月、12个月随访时收集其身长、体重、喂养情况等数据信息[32]。根据潜变量增长模型,将3 079名儿童的发育轨迹分为4类:较慢、适宜、较快和持续高生长轨迹。关联分析结果显示,母亲孕前肥胖/超重可以预测儿童早期持续高生长模式的发生,母亲孕前消瘦的儿童更易成为较慢生长模式。

3.2 母乳喂养与儿童生长轨迹

在另外一项前瞻性队列研究中,研究者对1 388名新生儿进行了随访,分别于42天、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和24个月对婴幼儿进行体格测量,同时收集喂养、户外活动、患病等信息[33]。运用潜变量增长模型拟合0～2岁BMI生长轨迹,分析母乳喂养对不同BMI生长轨迹的影响。研究人群的BMI生长轨迹可划分为6类:“正常平稳”(26.6%)、“正常-加速”(8.7%)、“正常-减缓”(11.7%)、“持续偏低”(6.6%)、“赶上生长”(26.8%)和“赶上生长加速”(19.5%)。婴幼儿期赶上生长可显著增加学龄早期儿童超重肥胖发生的风险[34]。WHO建议纯母乳喂养至出生后6个月,随后添加辅食,且持续母乳喂养至2岁及以上。本研究结果显示,纯母乳喂养时间大于3个月,且出生6个月后持续母乳喂养,可显著降低0～2岁BMI追赶生长轨迹发生的风险,这为母乳喂养政策提供了理论支持。

3.3 早产儿生长轨迹

婴幼儿体格生长发育迟缓与儿童时期神经发育异常、成年后慢性病发病率增高及不良人格特质[35]等密切相关。早产儿提前结束了宫内生长发育的过程,因而促进早产儿早期体格的生长发育对其长远的健康发展至关重要[36]。张涛梅等人[37]通过潜变量增长模型探讨了早产儿校正1、2、3、4月龄体格生长变化的轨迹,并分析了早产儿一般因素、母亲焦虑和抑郁对轨迹的影响。结果发现具有双胎、女婴、低出生体重、存在宫外发育迟缓及住院时间更长等特征的早产儿,校正4月龄内的生长发育较慢,差异有统计学意义。母亲抑郁也会影响早产儿体重和头围的生长速度。因此,儿科工作者需重视出院早产儿的体格生长发育评估。此外,能够有效缓解不良母亲情绪的干预措施亟待探讨并应用到临床实践中。

3.4 早产儿肠道菌群与早期BMI轨迹

有研究认为,婴儿肠道菌群可预测日后的BMI变化,可作为肥胖的早期预测指标,其中双歧杆菌和链球菌是婴儿微生物群成熟的标志,可能是婴儿代谢编程的候选者[38]。为了弥补目前有关早产儿肠道菌群与早期BMI轨迹相关性的研究空白,龚萍等[39]人对137例早产儿进行了粪便的采样分析,并长期随访记录婴儿的一般资料和体格生长发育指标。应用潜变量增长混合模型将早产儿分为BMI较高组、BMI较低组和BMI追赶组。结果发现,三个BMI轨迹组肠道菌群丰度和多样性均无明显差异。但早产儿早期肠道菌群以厚壁菌门和变形菌门为主,BMI较高组早期肠道菌群中乳酸杆菌属占比较小,差异有统计学意义,这提示婴儿时期乳酸杆菌的减少可能会导致未来肥胖的发生。

4 小结与展望

在样本量足够大的研究中,生长轨迹在模型驱动下能够较为清晰的划分不同亚组,但通常来说亚组之间的人群特征差异只是相对概念,胎儿宫内及出生后生长轨迹可能呈现不同的生长模式,如持续平缓、先较低后追赶、先较高后平缓、持续较高、持续偏低等。而多数研究要解决的问题就是在不同的生长模式中确定一种相对更优模式,并对较差生长模式的形成提出可能的原因,最后在临床实际随访中发挥一定的预警作用。如妊娠高血糖的孕妇容易出现胎儿生长经线的偏高进而导致出生时巨大儿的发生,故而产检过程中应该随时关注超声数据,各经线值也应以平均水平为宜,及时告知风险,有助于提高控糖依从性。虽然生长曲线目前并没有与孕周相匹配的正常标准,但在足够多的研究支撑下,针对某种高危因素提出胎儿生长轨迹的异常早期预警值将成为可能。本文在总结患有妊娠期并发症孕妇子代与正常孕妇子代的生长轨迹的区别时,分别在pubmed、sinomed等网络数据库平台进行不同组合词检索,包括妊娠期并发症和胎儿生长轨迹、妊娠期并发症和胎儿超声、妊娠期合并症和胎儿宫内生长、妊娠期并发症和生长轨迹等,但检索结果中极少有明确妊娠合并症与生长轨迹关联的研究,国内外此领域的空白亟待研究者补充。

胎儿生长会受到环境损害(如母体感染、高血糖水平)和预防性干预(如多种微量营养素补充)的影响。其生长轨迹与母亲的营养状况、妊娠合并症、甚至是否使用冻融周期胚胎移植助孕等密切相关。在多种因素共同影响的情况下,单一分析的可靠性必然受限。但多数大规模的妊娠和新生儿流行病学数据是基于常规收集的回顾性分析,很少有前瞻性研究。上述所列研究也存在一些局限性,如观察到的宫内生长曲线可能并不能反映实际的生长模式,患有妊娠糖尿病的孕妇是否接受了治疗也需要考虑在内。此外,胎儿超声测量不可避免地受到测量误差的影响,且生长发育本身受限于地区和种族差异,相关结果很难外推。未来的研究还需要在之前研究的基础上做进一步改良。基础研究方面,探索驱动独特的子宫内生长模式的机制,明确导致晚年肥胖和炎症相关疾病风险增加的途径将是未来的研究重点。

作者贡献说明：

王亚新:论文构思、文献调研、论文撰写;马良坤:论文思路指导、论文修改;孙崟:文献指导,论文修改;高劲松:论文修改及结构指导;刘娜娜、杨萱瑾:文献检索及论文修改。所有作者均对文章的知识性内容进行了批评性审阅。