新型冠状病毒感染后遗症肺纤维化的中医治疗临床进展*

王沐雨 刘 健 孙 洁 张丹丹

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300143）

研究发现，新冠病毒感染患者在出院后仍会伴有持续的、多系统的感染后遗症。与其他急性呼吸窘迫综合征类似，肺部纤维化是新冠病毒感染恢复期常出现的病理改变［1］。因此提高新冠病毒感染患者的生活质量以及改善恢复期肺纤维化后遗症已成为研究热点。目前中医药防治新冠病毒感染恢复期肺纤维化已取良好疗效，在减轻炎症反应、改善症状、缩短病程方面均有明显优势［2-3］。现就中医药防治新冠病毒感染后肺纤维的研究进展综述如下。

1 肺纤维化是新型冠状病毒感染患者恢复期重要病理改变

肺纤维化已被公认为新型冠状病毒感染恢复期潜在后遗症之一［1］。严重急性呼吸综合征冠状病毒2 型（ARS-CoV-2）通过引起细胞因子风暴而导致肺纤维化，ARS-CoV-2 经鼻腔与鼻腔上皮细胞结合感染机体，通过肺泡上皮细胞表面的ACE-2 受体结合进入呼吸道，同时感染肺的Ⅱ型肺泡细胞，导致弥漫性肺损伤（DAD）［4］。疾病进一步进展使胶原蛋白沉积于肺损伤部位，形成广泛的肺部瘢痕和纤维化［5］。与轻症患者相比，重症、危重症患者恢复期发生肺纤维化的风险更高［6］，且多见于有糖尿病、高血压病、冠心病等基础病患者［5］。综上，在新型冠状病毒感染恢复期，肺纤维化是其主要病理改变。

中医学认为，新冠病毒感染后肺纤维化的发生是基于疫毒犯肺，正邪交争于内，肺失宣降，痰瘀互结，日久正气耗损，恢复期虽邪势已去，毒证不显，但脏腑虚损，气阴亏耗，血脉阻滞，肺络瘀痹，发为肺痹，亦有学者称“疫毒肺痹”［7］。《素问·玉机直供藏论》曰“风寒客于人，使人毫毛毕直……病入舍于肺，名曰肺痹”，以正气不足，肺脏虚损，六淫或内生邪气，入舍于肺导致肺络痹阻，气血凝滞为核心病机［8］，新冠病毒感染后肺纤维化病因病机与之相符，故归属于“肺痹”范畴。

2 气虚是新型冠状病毒感染恢复期肺纤维化的核心病机

中医学认为新型冠状病毒感染属“疫病”范畴，为感受疫戾之气所致，变证繁多，但病机不外乎寒、湿、热、毒、瘀、虚，以湿贯穿始终［9-10］，病位在肺胃。疫戾湿毒经口鼻而入，壅塞肺胸，伤及肺气与宗气。肺宣降失司，气机痹阻，升降失常；子病犯母，脾失健运，水液运化失司，易生湿邪，酿湿成痰。宗气司失，血脉瘀滞，瘀血遂生，气机不畅，水湿、瘀血、毒邪相互为病，加重胸肺气机逆乱［11］。“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人”，再加之病至中后期，肺脾气虚，卫外不固，外邪易乘虚而入；或毒邪日久化热，燥化伤阴，气阴两虚；或病理产物相互为病，耗伤正气，易成虚实夹杂之证。《素问·五常政大论》曰“其久病者，有气从不康，病去而瘠”。恢复期虽邪势已去，毒证不显，但脏腑虚损愈发明显，且正气亏虚贯穿于疾病发展全过程［12］，故气虚是新型冠状病毒感染恢复期肺纤维化的核心病机，正虚邪恋、本虚标实为其特点。基于此新型冠状病毒感染恢复期肺纤维化基本病因是在余邪未尽基础上，或肺脾气虚或气阴两虚或气虚血瘀。恢复期患者临床表现以咳嗽、周身乏力、口咽干燥、食欲不振、胸闷喘息等为主［13］，亦符合以上观点。

3 治疗宜扶正气，清余邪

新冠毒感染恢复期肺纤维化以气虚为核心病机，“虚则补之”，则应根据肺、脾气虚之偏重，气血阴阳之不同随证加减；正虚邪恋、本虚标实为其特点，治应以扶正气、清余邪为主，基于其肺脾气虚、气阴两虚、气虚血瘀之证，治宜补益脾肺、益气养阴以补本虚；活血化瘀以泻标实。同时，恢复期余邪未尽宜清补轻宣，忌用大温大补之品滋腻碍气。

3.1 补益脾肺法 疫戾湿毒多经口鼻侵袭，直入肺脾，肺脾最易受损，恢复期余邪未尽，正气亏虚，易形成肺脾气虚之证，临床表现以气短乏力、喘气胸闷、食欲不振、痞满等为主。此期宜补益脾肺，文献研究发现，临床多用补中益气汤、益肺健脾方、黄芪六君子汤、参苓白术散等补益脾肺之气，使正气逐渐恢复。

补中益气汤作为甘温益气代表方，在新冠病毒感染治疗中，可显著改善轻型患者临床症状，缩短病程［3］。而对于恢复期肺纤维化，一项靶点数据研究证实：补中益气汤内所含中药是影响肺纤维化靶点最多的方剂之一［14］，且该方中任一药味均有抗纤维化作用［15］，说明了补中益气汤具有治疗恢复期肺纤维化的可行性。在补中益气汤基础上化裁而来的益肺健脾方，作用于分泌转化生长因子-β（TGF-β）通路而抑制肺纤维化的发生发展，89 例新型冠状病毒感染患者在服用该方后未出现肺纤维化等后遗症［16］。以上两方以黄芪为君，黄芪味甘，善补肺脾之气，补而不滞，且黄芪及其提取物可抑制TGF-β、血管内皮生长因子（VEGF）表达，减轻肺纤维化小鼠炎症反应［17］。黄芪六君子汤亦以黄芪为君，其内有多个可治疗新型冠状病毒感染的关键靶点，具备抗炎、修复肺部损伤及抗纤维化等作用［18］。肺脾气虚治宜补益脾肺，有医家基于“脾胃一虚，肺气先绝”“肺气之伤，必补脾气”，且此次疫病以湿为主，湿最困伤脾气，提出此期尤应以健脾为主，使用“培土生金”之法，而临床试验也证实“培土生金”可提高患者免疫力，减轻炎症反应，清除肺泡液体，修复受损肺组织［2］。恢复期肺脾气虚，肺虚不能通调水道，脾虚水液失于运化，津液留滞，易生痰湿，且湿邪贯穿于新冠病毒感染始终，故应用补益脾肺法时可稍加芳香化湿之品，以清余邪［19］，可用参苓白术散加减化裁以益气健脾化湿。现代研究证实参苓白术散可多靶点调节机体，减少肺纤维化，改善新冠恢复期肺脾气虚症状，并有预防“复阳”的作用［20］。恢复期肺脾气虚，则肺脾同治，宜轻清宣补，可选用炙款冬花、炙紫菀、太子参、甘草之品［21］。以上诸方药皆是补益脾肺法在防治新冠病毒感染后肺纤维化上的具体表现，但在临证时需灵活运用。如患者伴周身乏力，可用六君子汤加减；若伴腹泻，多用参苓白术散；若伴便秘，则用补中益气汤；“人之一身，皆气血之所循行，气非血不和，血非气不运”，故益气健脾使肺宣降得复，脾复运化，气机宣肃正常，气血化生有源，从而使气血相和。

3.2 益气养阴法 疫戾湿毒伤及人体，正邪交正剧烈，耗气伤阴，湿毒日久或燥热迫肺，肺络受损，精液不得布施，久之正气亏耗，气阴两虚；或湿郁而化热，湿热耗伤气津。“病温之人，邪退而阴气留存一线者，方可得生”，故治宜益气养阴，清热生津。目前文献表明，益气养阴法治疗新冠病毒感染后肺纤维化，多用阴益气合剂、生脉散、沙参麦冬汤、竹叶石膏汤等辛凉甘润、益气养阴之剂，以使津液来复。

现代研究证实，益气养阴法对肺纤维化具有确切临床疗效，可提高肺功能、血氧饱和度以改善临床症状［22］。而养阴益气合剂可抑制转化生长因子TGF-β/Smad 信号通路，减少肺组织胶原沉积，发挥抗纤维化作用［23］。对于益气养阴经典方之生脉散，田野等［24］认为该方具有治疗新型冠状病毒感染后肺纤维化的可行性，其任一组成药味均有抗纤维化作用，并可防治血管内皮损伤，以减轻新型冠状病毒感染后心血管相关后遗症。《温病条辨》曰“燥伤肺胃阴分，或热或咳者，沙参麦冬汤主之”，故国医大师熊继柏［25］使用沙参麦冬汤治疗新冠病毒感染后气阴两虚之证。从现代药理学角度出发，沙参麦冬汤可抑制促纤维化细胞因子的释放，减缓纤维化进程［26］。临证加减时，若湿邪未尽，阴液已伤，可与沙参麦门冬汤合五叶芦根汤［19］，清轻宣肺，芳香醒脾，益气养阴而不碍湿邪；气阴两虚尤为严重，至阴损及阳者，可予炙甘草汤以滋阴益气，复脉通阳［27］。亦有学者［28］提出新冠病毒感染恢复期宜在沙参麦冬汤益气养阴基础上加减一贯煎滋养肝体，认为本次疫毒属风木之性，易肝胜脾弱，故在益气养阴同时应不忘顾护肝阴。由沙参麦冬汤联合异功散化裁而来的益气养阴颗粒，在滋阴顾津时兼有益气健脾之效，在恢复患者肺功能及改善临床症状方面具有明显作用［29］。曹灵勇等［30］认为新冠病毒感染恢复期余邪未尽，津虚胃弱，宜用竹叶石膏汤甘寒养阴，兼透余邪，若兼寒湿未尽者，加用生姜四两。“存一分津液，便有一份生机”。津液之盛衰反映温病之预后，温病后期尤应益气养阴，时时顾护津液。

3.3 益气活血法 中医学认为“百病多瘀”，即在疾病中后期机体多有血瘀之象，且虚是产生瘀血的重要原因，肺脾气虚及气阴两虚是新型冠状病毒感染后肺纤维化的常见病因，加之湿邪贯穿始终，以上多种因素导致患者易呈现出气虚血瘀之象。肺气不足，水道失调，治节失司，痰饮瘀血遂生；脾气亏虚，血失统摄，血溢脉外而为瘀；阴血亏虚，血行艰涩，易瘀血阻滞；湿阻气机，血行不利而致瘀。综上，新冠病毒感染后肺纤维化患者易呈现以气虚为主，瘀血渐生之象，治宜益气活血化瘀。近年文献表明，益气活血可显著改善肺纤维化患者影像学表现及临床症状［31］，使用益气活血法治疗新冠病毒感染后肺纤维化，多用补阳还五汤、益气宣痹汤等方。

补阳还五汤为益气活血代表方，凡属气虚血瘀者皆可用，对于肺纤维化之气虚血瘀之证，当黄芪用量为60 g或120 g时该方具有最佳治疗作用［32］，且其单味药及复方均有多靶点抗肺纤维作用，同时可延缓多个器官纤维化进程，如心、肝、肾等［33］。若此时正气较虚，机体不耐攻伐，可用薤白、桂枝等辛温通络之品与补血活血之归尾同用，再配伍麦冬以濡润肺络，取辛润通络之法以防肺纤维化的发生［34］。亦有医家［35］提出此期可用益气宣痹汤补肺通络，调和气血，认为此期病机为肺虚络瘀，针对其络脉瘀阻，可加地龙、全蝎、虫等虫类药物活血通络。益气活血既可针对恢复期气虚这一核心病机，又可使瘀血消散，减少有形实邪积聚，延缓肺纤维化的进程，且在治疗早期，及早使用活血化瘀之品可延缓肺纤维化的发生发展［36］。国医大师仝小林［9］在抗疫方中加入活血化瘀之地龙，亦是取其防已病向肺痹传变之意。

3.4 中医特色疗法

除汤药治疗外，中医特色疗法如针灸、导引功法、呼吸吐纳功法等可通过扶助人体正气，调节机体阴阳，恢复气机升降促进恢复期患者功能恢复。针对新冠病毒感染的治疗，艾灸可全程干预：早期艾烟消毒灭菌、预防感染；发病期散寒湿、拔邪毒、抗炎免疫；恢复期清余邪、防复阳［37］。陈兴华教授常用雷火灸以太渊、气海、足三里为主穴，配以膻中、肺俞等穴，取培补元气，梳理心胸之意，以治疗恢复期肺纤维化［38］。同时可配合导引功法，如太极拳、八段锦、易筋经等疏通经脉，激发正气，并可补肺、调胃、滋肾，锻炼人体精、气、神，有助于全民健康。呼吸吐纳功法如六子决气功可通过吸气和呼气改善肺部弥散，增加肌肉力量和呼吸肌耐力而缓解新冠感染患者呼吸困难等临床症状［39］。中医特色疗法以“调和阴阳、形神同治”为要，通过同时调节身、息、心、精、气、神，使新冠病毒感染恢复期患者气血相和，从而达到阴平阳秘的状态。

4 讨论与展望

随着现下疫情形势的改变，新冠病毒感染后肺纤维化成为当下研究热点，属中医学“肺痹”范畴。通过对近年来文献研究发现，新冠病毒感染恢复期肺纤维化以正虚邪恋、本虚标实为其特点，病机不外乎肺脾气虚、气阴两虚，气虚血瘀，以补益脾肺、益气养阴、益气活血为其治疗大法，中医药及其特色疗法对新冠恢复期肺纤维化具有确切疗效。补益脾肺法多以补中益气汤、益肺健脾方、黄芪六君子汤、参苓白术散等方加减化裁；益气养阴合剂、生脉散、沙参麦冬汤、竹叶石膏汤等方通过益气养阴对肺纤维化气阴两虚者具有明显疗效；而益气活血法多用补阳还五汤、益气宣痹汤等调和恢复期患者气血，同时配合中医特色疗法可促进患者功能恢复。以上种种皆对中医药防治新冠病毒感染后肺纤维化的临床实践具有指导作用。

毋庸置疑，现存的中医药防疗新冠病毒感染后肺纤维化已取得一定进展，但其中也存在诸多待改进之处。1）辨证论治是中医认识与诊疗疾病的基本原则，但新冠病毒感染恢复期肺纤维化的病机、辨证分型及临床疗效等尚无统一标准。2）中药及其复方组成复杂，其治疗新冠病毒感染恢复期肺纤维化的作用机制仍需进一步研究。3）在此阶段，中医药治疗新冠病毒感染恢复期肺纤维化的研究，多以网络药理学、靶点数据等学术探讨类研究为主，临床研究较为缺乏。

以上问题，在今后研究过程中，应基于中医药基础理论，统一新冠病毒感染恢复期肺纤维化的病机、辨证分型及临床疗效等标准，做到客观规范。可据此为依托进一步探究方药中发挥疗效的活性成分、潜在靶点及作用机制。并进行大样本量，多学科协同的临床研究，提供可靠的循证中医药防治方案，充分发挥中医药的优势和特色，以便更好指导临床实践，尽早实现新冠病毒感染后肺纤维化患者全面康复。