肝内胆管癌分子靶向治疗的研究进展

赵开烽，英保，刘晨鸣，李嘉伟，武国

1.川北医学院附属医院 肝胆胰外科，四川 南充 637000；2.浙江大学 医学院，浙江 杭州 310000

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）在原发性肝癌中发病率仅次于肝细胞性癌，约占10%～15%[1]。由于ICC缺少早期的特异性筛查方案且恶性程度高，大多数患者确诊时处于晚期，而不能行根治性手术。对于可切除的ICC，手术切除仍是治疗的首选方法，部分ICC患者也可以行肝移植治疗。但前者术后复发率高，术后5 年生存率为20%～40%[2]。后者肝移植供需关系、同种异体移植功能的潜力及长期免疫抑制的并发症都阻滞其快速发展[3]。对于不可切除的ICC，现多采用局部治疗联合化疗为主的综合治疗方案。Mavros等[4]通过Meta分析表明，由于ICC的手术切除率低，预后较差，其未来的研究方向可以更多的关注于辅助治疗。目前晚期ICC主要的一线治疗方案吉西他滨+顺铂化疗方案[5-6]。随着二代测序技术的发展及精准治疗理念的普及，ICC的作用位点被更多的发现，分子的靶向治疗应运而生，其作用机制是通过药物结合于相应靶点，抑制肿瘤生长过程中信号传导通路的相关分子，从而诱导肿瘤细胞的凋亡[7]。本文现就ICC的分子靶向治疗的研究进展进行综述。

1 成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制剂

FGFR包括五种，其中FGFR1～4存在酪氨酸激酶结构。FGFR相关信号在调节血管生成、分化、细胞存活和细胞增殖中起着至关重要的作用。值得注意的是，在胆道肿瘤中FGFR2的融合和重排几乎只见于ICC[8]，并且受体的各种亚型中FGFR2的突变率最突出。已有多项临床试验对于FGFR2突变的ICC患者使用FGFR抑制剂后进行了疗效评估。当前常用的FGFR抑制剂主要有培米替尼（Pemigatinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）。

培米替尼是一种选择性FGFR1～3 抑制剂，也是第一个获得美国FDA 批准用于治疗胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）的分子靶向药物，其相关疗效实验正在进一步展开。在一项培米替尼治疗局部晚期或转移性胆管癌的多中心Ⅱ期研究（FIGHT-202）中，纳入146 例患者，其中107 例FGFR2 突变，中位随访时间为17.8个月，客观缓解率为35.5%，中位无进展生存时间为6.9个月，疾病控制率为82.0%，表明培米替尼对于FGFR2 融合或重排的胆管癌存在治疗潜力。正基于这项多中心的Ⅱ期试验，一项相关的随机、开放、多中心的Ⅲ期试验正在进行中，旨在比较培米替尼与吉西他滨加顺铂化疗作为一线方案治疗伴有FGFR2融合和重排的不可切除或转移性胆管癌的疗效[9]。

英菲格拉替尼是一种选择性的FGFR1～3 抑制剂，也是继培米替尼后再次被美国FDA批准用于治疗胆管癌的靶向药物。一项英菲格拉替尼用于FGFR突变的晚期胆管癌多中心、开放的Ⅱ期试验中，疾病总缓解率为14.8%、控制率为75.4%，其中仅FGFR2 融合的总疾病缓解率为18.8%、控制率为83.3%，中位无进展生存时间为5.8个月，这表明对FGFR2 融合或重排的化疗难治性胆管癌具有显著的临床活性[10]。另外一项多中心、开放、单臂、Ⅱ期研究中，共纳入122 例患者，其中108 例存在FGFR2 融合或重排，中位随访10.6个月，客观缓解率为23.1%（共25例，其中1例完全缓解，24例部分缓解），表明英菲格拉替尼在既往接受过治疗的存在FGFR2 融合或重排的晚期或转移性胆管癌患者中具有良好的临床活性，是一种潜在的靶向治疗方式[11]。此外，一项单药使用英菲格拉替尼的Ⅲ期多中心、开放、随机试验正在进行中，英菲格拉替尼比较于吉西他滨加顺铂标准化疗方案治疗晚期或转移性胆管癌伴FGFR2 突变。这项研究的结果有可能为相关患者未来的一线治疗方案提供新的选择[12]。

2 异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）抑制剂

IDH可催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。当IDH发生突变时，α-酮戊二酸向2-羟基戊二酸的转化增强，其可抑制负责DNA甲基化，并且在肿瘤组织中的积累反过来又促进了细胞增殖和存活[13]。4.9%～36.0%的ICC患者存在IDH1或IDH2的突变[7]。2021年8月，美国FDA批准艾伏尼布（Ivosidenib）用于治疗不可切除的局部晚期或转移性IDH1突变性胆管癌患者[14]。一项关于艾伏尼布治疗晚期CCA的安全性及活性的Ⅰ期试验中，3级或更高级别治疗相关不良事件的发生率较低，表明艾伏尼布是治疗晚期胆管癌伴IDH1变异的一种耐受性良好的药物选择[15]。基于Ⅰ期实验的良好效果，Abou-Alfa等[16]在一项多中心随机双盲的Ⅲ期试验中，纳入185例IDH1突变的晚期胆管癌患者，艾伏尼布组（n=124）中位无进展生存时间为2.7个月，中位总生存时间为10.8个月；而安慰剂组（n=61）分别为1.4个月和9.7个月。安慰剂组中存在交叉患者，经交叉调整后安慰剂组的中位总生存时间为6.0个月明显低于治疗组；这表明艾伏尼布对IDH1突变的晚期胆管癌患者存在良好的临床疗效。

3 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体抑制剂

肿瘤细胞通过过度表达VEGF的来促进新生血管的形成，而VEGF受体抑制剂旨在抑制肿瘤新生血管的形成，从而显著抑制肿瘤的生长[17]。Cai等[18]在一项Meta分析中报道，肝内胆管癌患者VEGF高表达与总生存时间显著相关，VEGF高表达患者的总生存时间较短。此外，VEGF在肝内胆管癌中与淋巴结转移和晚期TNM分期相关的肿瘤组织中高表达，这提示VEGF可能是肝内胆管癌患者的新预测指标。

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可选择性结合VEGF并阻断其生物活性，从而阻断VEGF介导的肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长。Iyer等[19]在一项多中心的Ⅱ期临床试验中，总共有50例患者接受吉西他滨、卡培他滨、贝伐珠单抗联合治疗，其中胆囊癌（22%）、肝内胆管癌（58%）和肝外胆管癌（20%），中位治疗时间为5.8个月，结果显示部分缓解12例（24%），疾病稳定24例（48%），疾病控制率为72%。中位无进展生存时间为8.1个月，中位总生存时间为10.2个月。

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR2～3。Pan等[20]在一项单中心试验使用索拉非尼单药治疗晚期ICC患者，疾病控制率为73.3%，中位总生存时间为5.7 个月，无进展生存时间为5.5个月，中位进展时间为3.2个月。试验中出现了可控的毒性反应，但同时也表明索拉非尼单药治疗可能在晚期ICC患者存在可观的疗效性。Luo等[21]在一项多中心的索拉非尼联合最佳支持治疗对ICC患者的有效性及安全性的前瞻性试验中，疾病控制率为53.9%，中位进展时间为5.6 个月，中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为3.2个月和5.7个月，此外发生的不良反应多为1级或2级，表明索拉非尼对ICC患者存在可观的疗效。另外，Chakunta等[22]在一项个案病例报道中提到，患者在全身化疗无效的情况下使用索拉非尼存活了近4年。虽然目前索拉非尼更多的用于治疗肝细胞癌，但多项实验都表明索拉非尼单药或联合用药对晚期ICC有效。

阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，高选择性的抑制VEGFR2，通过抑制VEGFR2/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT途径，抑制VEGF介导的细胞在细胞中的迁移和侵袭，从而抑制ICC的进展，未来它将是ICC治疗有效的靶向药物[23]。Zhang等[24]在一项24例晚期ICC患者使用吉西他滨化疗失败后使用阿帕替尼的前瞻性研究中，疾病控制率为62.5%，客观缓解率为20.8%，中位无进展生存时间为95 d，中位总生存时间为250 d，该研究中存在轻度的不良反应。Wang等[25]在一项阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期胆管癌的临床实验提到：在可进行疗效评价的21例患者中，4例（19.1%）达到部分缓解（PR），11例（52.3%）病情稳定，疾病控制率为71.4%。中位无进展生存时间为4.4个月，中位总生存时间为13.1个月，所有患者均出现可控的治疗相关不良事件。阿帕替尼作为非一线治疗对晚期ICC患者具有潜在的疗效，但其单用或其联合相关化疗方案的优选措施仍在积极地探索中。

4 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂

EGFR属于酪氨酸激酶家族，主要参与细胞增殖、抗凋亡和血管生成[26]。西妥昔单抗（Cetuximab）是一种针对EGFR的嵌合单克隆抗体。Borbath等[27]在一项多中心Ⅱ期试验中，中位无进展生存时间5.8个月，中位总生存时间13.5个月，疾病控制率为79.5%。该试验表明西妥昔单抗在胆管癌中具有一定的活性，同时发现皮肤毒性作用与无进展生存时间增加相关。但Malka等[28]在一项关于吉西他滨加奥沙利铂化疗是否联合西妥昔单抗治疗晚期胆道癌的Ⅱ期试验中发现，化疗加西妥昔单抗组的中位无进展生存时间为6.1个月，单独化疗组为5.5个月；化疗加西妥昔单抗组的中位总生存时间为11.0 个月，单独化疗组为12.4个月。该研究表明西妥昔单抗并未增加吉西他滨加奥沙利铂化疗的临床疗效。

5 乳腺癌Ⅰ型易感蛋白相关蛋白1（B R C A1 associated protein-1，BAP1）抑制剂和DNA损伤反应途径抑制剂

BAP1 是泛素C末端水解酶中的一种核去泛素化酶，参与调节细胞周期、细胞分化、细胞死亡及DNA修复过程[29]。Al-Shamsi等[30]探讨了BAP1突变的CCA患者（主要为ICC患者）的临床病理特征和治疗结果，表明CCA中的BAP1 突变可能与疾病的侵袭性和对标准治疗反应不佳有关，但目前尚未发现明确的抑制剂用于BAP1 突变的CCA患者。此外，Bezrookove等[31]通过使用携带DNA损伤反应基因突变的新型患者来源的异种移植模型研究了聚ADP核糖聚合酶抑制剂（尼拉帕尼）单用或者联合吉西他滨治疗CCA的疗效，均产生持续而强大的抗肿瘤活性。这表明尼拉帕尼单独使用或与吉西他滨联合使用对CCA患者而言有临床前的意义。

6 V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）突变抑制剂

BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）中的一员，参与细胞的增殖和存活。BRAF突变在胆道癌中总体患病率约5%，主要见于肝内胆管癌[32]，最常见的突变位点是V600E。在其他恶性肿瘤治疗过程中已经表明BRAF抑制剂单药初步治疗时，耐药性的出现成了BRAF靶向治疗的障碍[33]。Lavingia等[34]在一篇病例报告中指出2 例BRAF V600E突变ICC联合使用BRAF抑制剂（达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼）治疗，治疗反应良好，并且疾病控制持续时间延长，结果证实了BRAF和MEK抑制剂双重靶向在BRAF突变ICC中的活性。Subbiah等[35]开展的一项ROAR试验中达拉非尼和曲美替尼双重靶向抑制，43例BRAF V600E突变的胆道癌患者被纳入并进行评估。其中有22例达到了研究者评估的总体缓解，有20例获得了独立的评价者评估的总体缓解。目前相关临床研究较少，未来的研究可以侧重于双重靶向抑制。

7 小结

ICC的发病机制及分子特征复杂且不清楚，对于中晚期ICC患者应尽早开展转化治疗，如局部疗法、靶向治疗、免疫治疗和靶免联合治疗等，这些辅助治疗可明显延长患者总体生存时间，能为ICC患者带来新的治疗希望[36]。靶免联合治疗作为新兴的转化治疗方式，目前也在积极的进行临床探索，未来极有可能成为胆道恶性肿瘤治疗方式的亮点[37]。此外，近年来ICC的临床诊断和治疗由于功能和分子影像学检测的进步，更能准确的术前评估和复发监测，分子分型结合传统临床病理分型更准确的诊断和治疗基础ICC[38]。随着二代基因技术的发展，更多有效的靶点会被发现，分子靶向治疗也将会迎来新的进展，为提高ICC患者总体生存率和治疗预后提供了有力的支持和保障。