新型生物医用材料聚乳酸产业及植入应用现状研究

＊龚亚辉 王舒

（深圳市市场监督管理局许可审查中心 广东 518000）

聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）是一种由乳酸聚合而成的高分子聚合物，具有良好的机械强度和生物相容性，不仅能被人体分解代谢，而且降解物对环境无污染[1]，被誉为最具发展潜力的产品之一。医疗是聚乳酸较早开展应用的领域。早在20 世纪70年代，聚乳酸被制作成可吸收外科手术缝合线和药物长效缓释制剂载体。随着聚乳酸及共聚物的大量使用，使其在医学领域的应用不断扩大到心血管器械、药物传输等领域[2]。FDA 早于1995 年正式批准了聚乳酸及其衍生物作为生物降解医用材料运用于临床[3]。我国于2021 年12 月发布《重点新材料首批次应用示范指导目录（2021 年版）》，聚乳酸进入先进化工材料之列，应用领域为生物医药及高性能医疗装备。当前国家药监局已批准的创新医疗器械现有120 个，其中有8 个创新医疗器械原材料使用了医用聚乳酸及其衍生物，占无源植入创新医疗器械超20%（8/39），由此可见，聚乳酸植入器械市场潜力大。

1.聚乳酸产业现状

当前，工业上聚乳酸合成方法主要有两类，即直接聚合法和丙交酯开环聚合法。直接聚合法是指对乳酸单体直接脱水缩聚合成聚乳酸，其又分为乳酸的直接缩聚和扩链法两种[4]。直接聚合法用蒸馏的方法将水排出反应体系制得聚乳酸，早期工艺合成的聚乳酸分子量低，后经GutPa 等[5]、Masahior 等[6]、Ajioka等[7]不断改良工艺，才合成出分子量较高的聚乳酸。丙交酯开环聚合法是目前使用最多的合成方法，其原理是先将乳酸环化成丙交酯,再由丙交酯合成聚乳酸，该方法由杜邦公司于1954 年率先开发。虽然丙交酯开环聚合法在工艺成熟度及规模上更具优势，但是直接聚合法制得的聚乳酸分子量偏低、易降解，更适用于医药领域[8]。

随着“限塑令”的逐步普及，聚乳酸消费市场不断扩大，2020 年全球聚乳酸年产能超过60 万吨，在地区产能方面，聚乳酸生产企业主要集中在美国、中国、泰国等国家，其中美国NatureWorks 公司年产能达18 万吨，占全球PLA 产能的30%左右。浙江海正生物材料公司年产6.5 万吨，属于国内当前聚乳酸产能的头部企业[9]。就销售市场而言，目前全球聚乳酸前五大制造商，包括NatureWorks、Total Corbion、BEWiSynbra、Teijin、Toray，全球的生产市场份额超过80%。北美的销售市场份额最大，超过30%，其次是中国。在医用领域，2020 年聚乳酸的消费就已占到聚乳酸总消费量的26%，成为继包装材料领域之后的第二大消费领域。我国聚乳酸起步虽然相对较晚，但随着国内聚乳酸合成技术的日趋成熟，近两年国内丰原集团、浙江友诚控股集团、山东同邦新材料、山东泓达生物等企业拟大幅提升产能，聚乳酸正朝着百万吨产能快速发展[9]。

2.聚乳酸作为医用植入材料的优势

聚乳酸材料本身具有高机械强度、高模量、生物降解性、生物相容性、生物可吸收性、透明性、低毒性及易加工性等特性。通过改性后，其性能进一步优化，更具使用价值。其中，良好的力学性能、降解性能、生物相容性是其顺利融入生物医学领域的关键。

（1）力学性能。聚乳酸可通过与天然生物材料、高分子材料、生物陶瓷材料等进行复合，增韧增强。Ma 等[10]将亲水性赤铁矿纳米粒子（αFeNPs）覆盖在聚乳酸支架上，增加支架表面刚度。Jia 等[11]通过化学反应成功将CNTs 和还原氧化石墨烯（RGO）组装成CNT-d-RGO 粒子，将其加入聚乳酸基体中，形成的复合材料的拉伸应力、应变和模量分别提高了29.4%、4.1%和56.1%。因此，聚乳酸具有更好的力学改性潜能，用途更加广泛。

（2）降解性能。聚乳酸的降解性能与分子质量及分子构型、结晶度、pH 值和温度有关。分子质量、结晶度通常与聚乳酸的降解速率呈反比，较长的链或者结晶度大的聚乳酸分子水解速率较慢，反之降解速率较快[4]。人体内弱碱性的pH 值、升高温度[18]有助于聚乳酸降解。此外，聚乳酸在体内的降解速率也是其降解性能的重要参数，依照聚乳酸聚合物的初始分子质量、形态和结晶度等，其降解速率可从几周到两三年不等[5]。

（3）生物相容性。聚乳酸在体内降解且无遗传毒性，表现出良好的生物相容性。Palazzo 等[12]通过实验评估聚乳酸在CHO-K1 细胞中的遗传毒性作用，结果表明聚乳酸并不会破坏复制细胞内稳态，也没有发现DNA 损伤和遗传毒性作用。此外，聚乳酸良好的生物相容性还体现在细胞黏附性上，将金属纳米粒子均匀地分散在聚乳酸表面，可改善其表面粗糙度，增强细胞黏附力[13]。

（4）除上述聚乳酸材料本身改性外，也可通过改进产品制备工艺来提升聚乳酸材料性能。相较于传统的气体发泡、相分离等制备工艺，新兴的3D 打印制备工艺[21]，在制备骨组织工程材料、药物缓释支架等产品时，其生物相容性更佳、精度更高、载药性能更好。在孔径、孔隙率和机械特性方面，3D 打印制品更具天然骨特征，Velioglu 等[14]运用3D 打印技术制备的聚乳酸支架，在孔径、孔隙率和机械特性方面与天然骨相似，Tcacencu 等[15]采用3D 打印制备的磷灰石-硅灰石/聚乳酸（AW/PLA）复合材料与骨的性能相匹配。在药物传输时，聚乳酸载药微球或支架，可递送低分子药物及生物活性物质，Liu 等[16]用3D 打印技术制备了加载不同量的负载硫酸肝素（HS）的PLA（PCLHA）支架，表现出良好的孔隙率和优异的生物相容性。

3.聚乳酸植入应用

（1）聚乳酸骨植入器械。骨植入器械作为临时基体，应具备一定的力学性能并与天然骨相匹配，避免应力遮蔽现象的出现[17]，作为非永久性植入物，需要一定的降解性能，且降解速率与新生骨生成的速度同步最佳[18]。聚乳酸的材料特性完美匹配骨植入器械技术要求。根据骨植入产品类型[19]，聚乳酸骨植入器械可分为创伤类、关节类、脊柱类来探讨。

创伤类骨科是骨科植入器械最大细分市场，该领域技术壁垒相对较低，国产化率相对较高，其中聚乳酸植入物产品及制造技术也比较成熟。目前，国外已上市的聚乳酸类骨科植入物代表产品主要有芬兰Bioretec 公司的可吸收骨接合植入物、美国Codman &Shurtleff 公司的可吸收固定系统Craniosorb、美国Biomet Microfixation 公司的可吸收骨内固定体等；国内深圳立心科学也有一款产品（GAIABONE ™可塑形吸收性骨修复材料）于美国2023 年最新上市，其同时满足可塑形、抗液相溃散和高效诱导再生。国内注册的聚乳酸类骨植入物尚且不多，仅施乐辉医用产品国际贸易（上海）有限公司代理的聚乳酸羟基磷灰石螺钉、聚乳酸羟基磷灰石界面螺钉两款产品。在关节类骨科方面，仅有Bionx®、BioStinger®等少数由聚乳酸制备的半月板修复材料被报道，脊柱类骨科尚无聚乳酸植入物相关产品见诸报道。

（2）聚乳酸支架材料。随着医疗技术的迭代发展，心血管介入治疗也到了生物可吸收支架（BRS）时代，被认为是继PTCA、BMS、DES 后经皮冠状动脉治疗的第四次革命。相比其他支架，BRS 在人体内发挥作用后降解成水和二氧化碳，可以很好地克服血管支架内再狭窄、血栓，以及长期存于血管中引发的炎症反应及服用抗血小板类药物等问题[20]。生物可降解血管支架由支架主体、药物和药物载体构成。其中药物载体，聚乳酸类以外的消旋聚乳酸最为常用。药物主要是抗细胞增殖和抗血小板两类药物，常用的有雷帕霉素、紫杉醇等。聚乳酸骨架作为可降解支架的一种，近年来发展势头迅猛，市场上涌现出了一批聚乳酸支架产品及生产企业，如日本KyotoMedical 公司（Igaki-Tamai 支架），以及国内的北京乐普医疗（NeoVas 支架）、山东华安（Xinsorb 支架）和上海微创医疗（Firesorb 支架）等。但是，在不同支架产品制备工艺中，支架产品中全降解和金属结构支撑加强表面处理两大主流方向各有优劣，更新研发仍在展开。

4.总结

聚乳酸产业经过快速发展阶段，已积累了不少技术难点、关键问题等需要加大力度研究攻关，首先，根据相关文献显示，目前全球PLA 年产能超过70万吨[10]，但随着市场需求的激增，聚乳酸的需求缺口依旧很大。根据中国海关数据统计，2022 年我国“初级形状的聚乳酸”进口量约1.9 万吨，出口量约8 千吨，需求与产能之间存在差距。同时相比于海外的聚乳酸巨头NatureWorks 年产18 万吨的生产规模，国内具备丙交酯生产工艺的少数企业如安徽丰原（一期项目为10 万吨）、浙江海正（6.5 万吨）仍有较大发展空间，这也表明国内聚乳酸头部企业仍需加大对聚乳酸产业化研究，提升企业核心竞争力。

其次，我国高分子量聚乳酸研究进程相对缓慢，直到2021 年，聚乳酸被工信部纳入《重点新材料首批次应用示范指导目录（2021 年版）》，才被应用为生物医药及高性能医疗装备。同时，聚乳酸相关标准制定比较滞后，2012 年国家出台了《GB/T 29284—2012 聚乳酸(PLA)》，2022 年国家标准委员会决定就《聚乳酸》（修订）、《生物制造丙交酯》（新制）征求公众意见，但相关标准至今尚未正式发布。最后，聚乳酸植入器械应用方面仍存在一些问题亟待解决。例如，美国FDA于2016 年批准的首个用于治疗冠状动脉疾病的雅培Absorb BVS 支架，一年后伴随着许多临床争议（如并发症数量增加、两年随访结果显示不良事件随时间发展而累积）被雅培公司以“销量太少”而停售。目前成熟的BVS 支架仍在研发中。聚乳酸在应用于医用植入器械中还存在一些技术难点，如聚乳酸表面的疏水性导致生物相容性下降、降解速率难以控制，以及抗菌性能需进一步加强等。在制造工艺上，3D 打印制品虽具有良好的生物相容性和快速降解性，但技术要求高、成本高。此外，单一聚乳酸材料加工方式越来越难以满足生物医学各类细分领域产品的性能要求，未来灵活选择一种或多种制造工艺制备将成为新的发展方向。