生物催化技术在化学制药中的应用

＊刘霞 常华 伊慧敏

（国药集团威奇达药业有限公司 山西 037300）

化学制药是指通过化学方法合成药物的过程，是制药工业的一个重要分支，其发展与整个医药行业的繁荣息息相关。当前，化学制药领域在技术、市场和监管等方面都面临着一系列挑战和机遇。从技术角度看，化学制药在药物研发、合成和生产方面取得了显著的进展。在市场方面，全球化和市场竞争加剧是当前化学制药行业的主要特征。跨国制药公司通过并购、合资和战略合作等手段扩大市场份额，形成了全球性的研发和生产网络。在监管方面，世界各国对药品的监管标准不断提高，药品的研发、生产和上市面临更加严格的监管审查。此外，制药公司还需要应对不同国家和地区的法规要求，确保药品在全球范围内的合规性。化学制药行业在科技、市场和监管等方面都处于不断演变和创新的阶段。随着科技的不断进步和全球医药需求的不断增长，化学制药有望继续发挥重要作用，为人类健康提供更多、更好的药物。

1.生物催化技术概述

生物催化技术是利用生物体内的酶或微生物进行化学反应的一种技术，这种技术利用生物体的天然催化系统，通过选择性、高效和温和的方式进行化学合成或分解，具有很多优势。生物催化技术在有机合成、制药、食品工业和环境保护等领域得到广泛应用[1]。生物催化技术的核心是酶和微生物。酶是生物体内的蛋白质催化剂，能够加速特定化学反应的进行。与传统的化学催化相比，酶具有高效、高选择性、对底物容忍度较强、操作条件温和等优势。微生物则是生物催化的宿主，其代谢途径中的酶系统可以用于生产化合物。

在有机合成领域，生物催化技术广泛应用于合成药物、精细化学品和农药等化合物的制备。通过选择合适的酶，可以实现对手性化合物的高选择性合成，提高反应产率和减少副产物的生成[2]。这对于制药工业而言尤为重要，因为许多药物的生物活性与其立体结构密切相关。

在制药工业中，生物催化技术也常用于生产药物的中间体和前体，降低了生产成本并提高了产物的纯度。此外，生物催化还有助于减少废弃物的生成，符合绿色合成的理念。食品工业中，生物催化技术被用于生产食品添加剂、香料和调味品等。通过酶的催化作用，可以实现对特定食品成分的合成，提高产品的品质和口感。在环境保护领域，生物催化技术可用于废水处理和废弃物降解。通过选择性的酶系统，可以高效降解有机废物，减轻对环境的污染。生物催化技术在化学合成领域展示了巨大的潜力，为实现绿色、高效和可持续的化学生产提供了一种可行的途径[3]。随着对酶的深入了解和生物技术的不断发展，生物催化技术有望在未来得到更广泛的应用。

2.生物催化技术的优势及应用领域

（1）优势。生物催化技术具有多方面的优势，主要体现在以下几个方面。①高选择性：生物催化过程由酶或微生物催化，这些生物催化剂通常对特定底物有高度选择性，可以在底物分子中特定的官能团上发挥催化作用[4]。相比于传统的化学合成方法，生物催化技术可以实现对目标产物的高度选择性合成，减少副产物的生成。②高效催化：酶作为生物催化的关键组件，具有高效的催化活性，由于酶在生物体内以天然方式发挥功能，其催化效率远高于许多人工合成的催化剂，这使得生物催化技术在化学反应中能够以相在较低的温度和压力下实现高效催化。③温和反应条件：生物催化过程通常在较温和的反应条件下进行，不需要高温高压，有利于保持底物的天然结构和提高产物的立体选择性，这降低了对反应设备和条件的要求，有助于降低生产成本。④可再生性：生物催化剂具有天然的可再生性，可以在反应中循环使用，相对于一些化学催化剂，这降低了生产成本，并减少了废弃物的生成，符合绿色合成的原则。⑤环境友好：生物催化技术通常采用水为反应介质，而不使用有机溶剂等有害物质，这有助于降低对环境的污染，并符合可持续发展的要求[5]。⑥适用于复杂合成：生物催化技术在合成生物活性分子、天然产物合成等方面展现了其特殊的优势，对于需要在特定位置引入官能团或合成高度立体选择性产物的复杂合成过程，生物催化技术可以提供更为可行的解决方案。⑦生物催化与其他技术的协同作用：生物催化技术可以与其他化学合成方法、生物技术和工程学等领域相结合，形成多层次、多方面的综合合成策略，提高整体合成的效率和可控性[6]。

（2）应用领域。随着近几年生物催化技术水平发展及科学研究水平提高，发现在制药领域中化学物质合成离不开微生物及酶的促进作用，微生物与酶作为催化剂被广泛应用各大制药厂、化工厂中，使得生物催化技术在合成技术中起着至关重要的作用；在制药过程中可通过生物催化技术简化合成过程，减少高压氢化工序，在合成过程中减少了金属催化剂投入；同时采用传统工序制药时需采用人工提纯，不仅劳动作业强度大、提纯效率低，且提纯精度低，降低合成药效；而采用生物催化技术后借助生物酶催化作用可减少人工提纯环节，缩短了制药合成周期，简化了合成工序，同时采用微生物催化技术进行药物合成成本费用低。

从当前国内外多数制药企业生产工艺来看，现阶段生物催化技术在制药工程中起着至关重要的作用，随着科技发展以及制药领域不断探索，生物酶在制药行业中应用越来越广泛，在整个制药领域中生物催化是不可缺少的环节，但是现阶段生物催化技术在制药过程中还存在一些问题需进一步优化改进，如选择的酶活性不稳定、酶适应性差易生成其他衍生品等，所以技术人员应不断对生物催化领域探索研究，提高生物催化技术水平。

（3）生物催化技术发展现状及发展趋势。目前我国多数科研人员在生物催化技术中主要致力于分子机制、生物催化反应调控机制以及生物催化系统原理等方面研究。特别在生物制造、反应控制、生物催化剂调制等方面的研究取得了较大突破和成绩；在生物催化剂研究方面如环氧水解酶、羰基还原酶等[7]，对其分子结构进行解析，并建立可视化模型，为基于分子机制的催化剂生产方法及具有高活性和宽底物谱的催化用酶提供了理论依据；有效解决了当前生化领域中生物酶种类少、活性低、生产能力小等技术难题。

生物催化技术将来的发展趋势主要由两方面：①根据酶蛋白分子结构，分析底物结合口袋构型以及分子进出通道对生物酶在催化过程中效果、灵活性等影响，重点研究手性生物催化剂如环氧水解酶、氧化还原酶等分子手性识别规律、底物分子识别机理、活性通道进出机制，并根据研究结果建立催化酶分子理论。②根据生物催化酶结构分子及生物催化机制，分别从酶的底物专一性扩展、活性通道空间位阻改善及立体选择性调控等几方面着手对生物催化酶功能进行强化以及结构设计，从而进一步提高酶蛋白分子的稳定性及实用性。

3.酶催化技术在化学制药中的具体应用

（1）裂解酶在化学制药中的应用。裂解酶在化学制药中的应用主要体现在降解大分子生物物质、生产生物制剂以及药物释放控制等方面。在生物制剂的生产中，裂解酶被广泛用于降解蛋白质和多糖类物质，例如重组蛋白和抗体。裂解酶能有效将表达的蛋白质或多糖分解为更小的片段，为后续的纯化和分离提供便利，确保最终生物制剂的高纯度和活性。裂解酶在药物释放控制方面发挥了关键作用[8]，通过调节裂解酶的活性，可以实现药物的缓释和持续释放，从而提高药物的疗效和治疗持续时间，这种控制释放的策略对于某些药物的治疗效果至关重要，尤其是需要定期给药或长效药物的情况下，能够有效提高患者的药物依从性和治疗效果。

（2）氧化酶在化学制药中的应用。氧化酶主要参与氧化还原反应，常用于合成具有特定官能团的化合物。在化学制药中，氧化酶广泛用于合成药物的中间体或前体，以及进行对手性分子的氧化反应，这些反应通常能够在温和的条件下进行，避免了对底物的不必要破坏，同时提高了反应的选择性和产率[9]。

（3）还原酶在化学制药中的应用。还原酶主要参与氢离子或电子的转移反应，常用于还原合成药物中的不饱和键或半醛基团。在化学制药中，还原酶常被用于合成对手性分子的还原反应，特别是在合成手性药物时具有重要作用，还原酶的高催化活性和对底物的高度选择性，使其成为合成手性化合物的重要催化剂。

（4）转移酶在化学制药中的应用。转移酶在合成药物中起到了特异官能团引入的作用。通过选择适当的转移酶，可以实现对目标分子中特定官能团的引入，从而定向合成具有期望生物活性的药物分子，这对于药物的设计和合成过程至关重要，尤其是对于那些需要特定官能团的药物[10]。转移酶还被广泛用于合成抗生素、激素类药物等，通过其高度催化活性和底物选择性，转移酶能够在合成过程中实现官能团的精确转移，从而提高了合成过程的可控性和产率，这对于高效制备复杂结构的药物分子具有重要意义。

（5）在生产阿伐他汀中应用。在生产阿伐他汀时6-氰-3 和5-二羧基乙酸叔丁酯是重要合成成分，而该成分美国制药公司主要通过生物催化作用实现分子重组，并通过优化技术将各种酶分开，两种酶应用于制药中具有活性强、稳定性好、实用性强等优点；生物催化合成酶过程主要分为两个步骤，首先通过两种酶对氯酮进行氰化反应，在反应过程中酶催化作用具有选择性，催化合成后形成氯乙醇；然后采用第二种酶对氯乙醇继续催化反应，该步骤在催化过程中催化温度应控制20～25 ℃，催化环境湿度适中，催化后的产物形成氰醇等。而采用传统合成作用时，施工周期长，生产效率低，采用生物酶催化后能够有效提高还原反应中的容积率，同时催化合成全过程在无菌及密封环境下进行，对环境污染影响小，合成后的残留物可通过生物催化剂继续催化分解[11]。

（6）在生产西他列汀游离碱中应用。西他列汀游离碱率先在美国和德国通过生物催化剂生产出来的，国外制药公司通过生物催化作用合成R 构型选择性转氨酶和T 构型选择性转氨酶，且发现两种酶分子结构与西他列汀游的分子结构相似度达42.7%；而R 构型选择性转氨酶具有一定活性且在实际生产中对甲基酮具有抑制功能；对此国外制药公司通过对R 构型选择性转氨酶进行结构改造，改造时通入一种对催化剂加氢联合催化作用产生西他列汀游成分，在催化合成过程中不会形成衍生产品，如S 构型西他列汀酮等，采用该方式生产西他列汀游成分时合成时间短、催化反应速度快，在生产过程中无需对高压氢化以及金属催化，同时催化合成时产生的衍生品少，减少了废弃物产生。

4.结语

综合而言，生物催化技术作为一种利用生物体内酶或微生物进行化学反应的技术，在有机合成、制药、食品工业和环境保护等领域展现了显著的优势。其高选择性、高效催化、温和反应条件、对底物的容忍度强、可再生性、环境友好等特点，使其在复杂合成和绿色合成方面具备广泛应用前景。特别是在制药领域，生物催化技术通过裂解酶、氧化酶、还原酶和转移酶等催化剂的应用，为药物合成提供了高效、选择性和可持续的解决方案[12]。随着对酶的深入研究和生物技术的不断发展，生物催化技术有望在未来更为广泛地推动化学制药和其他领域的可持续发展。