ILC2在2型炎症型哮喘中的作用

赵童　徐成灵　李高斌　任煜　陈静

【摘要】 哮喘是一种异质性疾病，2型炎症型哮喘是其最重要的一个表型。2型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2）是一种极为重要的固有免疫细胞，近年来ILC2在2型炎症型哮喘中发挥的作用逐渐被人们认识到。ILC2可以被各种介质调控，促进或者抑制哮喘。本文根据ILC2的功能和信号转导途径，主要介绍了ILC2的特性、共刺激分子、激素、神经调节与2型炎症型哮喘的关系，并且近年来研究发现ILC2也会出现免疫记忆，这对以往的免疫反应的分类是一个挑战与思考，但还需进一步验证，这也可能是以后哮喘的药物研发的新方向。

【关键词】 ILC2 哮喘 发病机制

支气管哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，其特征是嗜酸性细胞（eosinophils，EOS）、肥大细胞（mast cell，MC）、嗜碱性粒细胞（basophil，BAS）等大量炎症细胞浸润[1]。根据哮喘的气道炎症表型，哮喘可以分为2型炎症型（嗜酸性粒细胞）哮喘或非2型炎症型（非嗜酸性粒细胞）哮喘[2]。在过去几十年一直认为2型炎症型哮喘与由CD4+T细胞分化的2型辅助性T细胞（T helper type 2，Th2）密切相关，它分泌大量白介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5和IL-13在内的促炎细胞因子，称这种哮喘为“Th2型哮喘”（2型炎症型哮喘），Th1/Th2细胞的失衡早已被认为是“Th2型哮喘”的发病机制[3]。近年来大量研究表明，ILC2在2型炎症型哮喘中也起着同样重要的作用。在哮喘早期ILC2在气道组织中显著增加，并且可以产生大量Th2型细胞因子。因此现在认为Th2型细胞因子的主要来源除了Th2，还有ILC2。基于以上原因，现在嗜酸性哮喘被命名为“2型炎症型哮喘”，而不是“Th2型哮喘”[4]。2型炎症型哮喘还有其他特点，如呼吸道和全身嗜酸性粒细胞增多，以及对糖皮质激素和靶向生物制剂的反应性较好[3]。而非2型炎症型哮喘中ILC2与Th2不是气道炎症的关键来源，它的特征通常是中性粒细胞（痰中性粒胞>40%）或少粒细胞（即痰中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞均正常）炎症和出现皮质类固醇耐药现象[4]。目前对非2型哮喘研究较少，它的作用途径尚未阐明，研究重心还是以2型炎症型哮喘为主。通过对呼吸道上皮细胞转录组分析，发现有一半的哮喘患者[3]和37%的重度哮喘患者出现2型细胞因子和嗜酸性粒细胞增多的情况[5]。2型炎症型哮喘的研究对哮喘的治疗和用药有很大的指导作用。

1 2型炎症型哮喘中的免疫细胞

许多免疫细胞参与2型炎症型哮喘的发生发展，产生IL-4、IL-5和IL-13为主的Th2型细胞因子，并表达主要的2型转录因子GATA结合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）[6]。Th2、ILC2、恒定自然杀伤T细胞（invariant natural killer T，iNKT）可以直接产生Th2型细胞因子，一些细胞则需要特殊条件才能产生Th2型细胞因子，如EOS、BAS、巨噬细胞（macrophage，MΦ）等。在2型炎症型哮喘中，IL-5发挥重要作用。IL-5是公认的嗜酸性粒细胞生成素，IL-5促进骨髓中EOS的分化、成熟、招募和激活[7]。活化的EOS释放一些生物活性介质，导致呼吸道损伤和重塑。EOS中的嗜酸性颗粒含有主要碱性蛋白1和2（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPX）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）和嗜酸性粒细胞源性神经毒素（eosinophil derived neurotoxin，EDN），脱颗粒释放后导致支气管收缩、黏液高分泌、呼吸道高反应性（airway hyper reactivity，AHR）和气道炎症[8]。BAS中的嗜碱性颗粒含有效应分子，如组胺、半胱氨基白三烯和抗菌肽。激活后，BAS产生大量Th2相关细胞因子，如IL-4、IL-6、IL-13和各种趋化因子[9]。免疫复合物、脂多糖诱导MΦ的亚型M2b活化，表达促炎和抑炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10），参与Th2型免疫调节[10]。Th2型细胞因子可以促进树突状细胞（dendritic cells，DC）向淋巴结迁移，促使Th0分化为Th2细胞，加重Th2型炎症反应[11]。肥大细胞也可以产生IL-4，可能促进早期的初始T细胞向Th2分化[12]。此外，近年来发现ILC2同样在2型炎症型哮喘中扮演着重要角色，其重要性不亚于Th2细胞。

2 ILC2的特性

ILCs是一种新发现的固有免疫细胞家族，来源于共同的淋巴样祖细胞（common lymphoid progenitor，CLP），虽然有淋巴样细胞的形态，但是缺乏特异性抗原受体，且不表达T细胞和B细胞上的细胞表面标志（谱系标志）[13]。广泛分布于肺、腸黏膜表面，且可以产生多种效应的细胞因子。根据转录因子和细胞因子的不同分类，ILCs可分为三类：ILC1、ILC2、ILC3。ILC2现在被认为与包括过敏性疾病、感染、肥胖、癌症和纤维组织在内的广泛疾病有关。在哮喘中气道上皮细胞（airway epithelial cell，AEC）受到过敏原刺激后会释放“警报素”IL-33、IL-25、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP），进而刺激ILC2的活化产生大量Th2型细胞因子，促进哮喘的气道炎症，并促进适应性免疫应答的启动[14]。ILC2可能是IL-13的主要早期来源。与其他黏膜表面不同，ILC2是肺中主要的ILC群体[15]。在小鼠中，ILC2细胞高表达CD25、CD44、Thy1.2、ICOS、ICOS-L、Sca-1和IL-7Rα。人类ILC2表面表达CD45、CD161、CRTH2、ST2、GATA3、ICOS和ICOS-L[16]。虽然人和小鼠的ILC2有许多共同的表面标志，但CD44和CD161的表达在两者之间是不同的。小鼠ILC2表达CD44但不表达CD161，而人ILC2则相反，表达CD161但不表达CD44[17]。在小鼠中，转录因子GATA3、RORα、Tcf-1都会影响ILC2的发育。而GATA3更是维持体内ILC2水平和发挥Th2型免疫应答所必需的。此外，还证明了GATA3是激活人ILC2所必需的[17]。

3 共刺激分子

ILC2可以表达多种共刺激分子，这些分子在2型炎症型哮喘中至关重要。程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）是B7/CD28家族的成员，主要在活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞上表達[18]。近年来发现，PD-1也表达在ILC2上，PD-1主要通过抑制ILC2来改善AHR和肺部炎症[19]。CD200受体（CD200 receptor，CD200R）是一种细胞表面抑制检查点，在人和小鼠ILC2上均表达，并且该表达可由IL-33诱导，显著抑制小鼠和人类ILC2中的Th2型细胞因子产生。CD200-CD200R轴为人ILC2的调节提供了重要的抑制信号[19]。

白细胞相关免疫球蛋白样受体1（leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1，LAIR-1）是一种广泛表达的免疫受体，对大多数免疫细胞起抑制作用。LAIR-1可以负性调节相关的炎症途径，抑制激活的ILC2中细胞因子的产生，从而抑制炎症反应[20]。IL-33激活的ILC2不仅表达淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1），而且促进LFA-1的配体细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表达增加。ILC2表达LFA-1是ILC2在肺中炎症加剧的必要条件。重要的是，发现LFA-1显著控制了ILC2向肺的归巢，这表明LFA-1参与了ILC2向肺的转运。ICAM-1对ILC2的增殖和活化有显著影响，ICAM-1的缺失下调了促炎细胞因子的表达，如IL-5、IL-9、IL-13和CSF2，还会影响ILC2的功能[20]。肺ILC2可以表达大麻素受体2（cannabinoid receptor 2，CB2），CB2参与促进ILC2功能。用CB2激动剂干预小鼠对IL-33刺激的反应出现AHR和肺部炎症加重，与ILC2增殖和促炎细胞因子分泌增加有关。并且在人源化的小鼠模型进一步验证此前的观点，人血ILC2（HILC2）结构性表达CB2，CB2拮抗剂抑制HILC2诱导的气道炎症，CB2激动剂显著加重HILC2诱导的气道炎症。在小鼠和人类的研究结果中将ILC2中的CB2定义为呼吸道炎症的重要调节因子，并揭示了一种以前未被认识的推动ILC2功能的机制[21]。

4 激素

性激素调节许多自身免疫性和炎症性疾病，包括哮喘。儿童时期，男孩的哮喘患病率高于女孩。然而在成年后，女性患哮喘的可能性大约是男性的两倍[22]。雌激素和雄激素会通过多个途径调节T细胞、树突状细胞、ILC2影响哮喘的发展。在体外实验中发现，雌性小鼠肺部的ILC2在IL-33和TSLP的刺激下比雄性ILC2产生更多的细胞因子[23]。与男性相比，女性哮喘患者外周血中的ILC2增加更明显。睾酮的衍生物二氢睾酮负调控ILC2中的转录因子Rorα及IL-5、IL-13的表达。与雌性小鼠相比，过敏原诱导的小鼠气道炎症在雄性小鼠中减轻[22]。雌激素受体-α（estrogen receptor-α，ER-α）的表达会增加卵清蛋白诱导的嗜酸性粒细胞炎症，缺乏ER-α导致炎症反应减轻。黄体酮会加剧这些反应，而雄激素、脱氢表雄酮和睾酮的作用相反[24]。ER-α可以在支气管上皮细胞上表达，诱导IL-33的产生增加，间接促进气道IL-5和IL-13的产生，雌激素信号的抑制减轻了ILC2介导的气道炎症[25]。此外，研究表明ER-α信号传导不是直接影响ILC2，而是通过17β-E2增加IL-33的表达，导致ILC2介导的气道炎症加重[25]。

5 神经调节

神经系统和免疫系统之间会发生多种相互作用。近年来，一些研究表明，外周神经元产生的神经肽直接影响局部组织中ILC2的功能，特别是在肺和肠道中。最近的研究揭示了ILC2神经元调节的新机制。神经介素U受体1（neuromedin U receptor 1，NMUR1）是NMU的受体，人们很早就认识到NMU-NMUR1信号调节炎症反应[26]。近年来发现，与其他肺常驻细胞群相比，NMUR1表达在很大程度上对ILC具有特异性。无论是在正常状态下还是在用室尘螨提取物诱导的气道炎症中，NMUR1都在ILC2上高表达。另外发现，IL-25和NMU之间的协同作用在体内更为显著。仅NMU不会增加肺组织中IL-5或IL-13的表达，ILC2的诱导因子IL-25适度诱导IL-5和IL-13在肺中的表达，而IL-25和NMU的组合强烈增加了它们的表达。ILC2可以独特地表达NMUR，特别是在IL-25刺激后[27]。肺神经内分泌细胞（pulmonary neuroendocrine cells，PNEC）位于肺内呼吸道分支点附近，PNEC对于在哮喘小鼠模型中增加Th2型免疫应答至关重要。受到过敏原刺激后，它们通过分泌的神经肽和神经递质起作用，包括降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）和神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobotyric acid，GABA）[28]。PNEC直接向ILC2发出信号，它们共同形成一个神经免疫模块，以感知和响应进入气道的外界刺激。CGRP可以在近距离刺激ILC2，通过在ILC2中产生IL-5来加剧哮喘。PNEC通过分泌的GABA作用，诱导杯状细胞增生，促进哮喘气道黏液的分泌[28]。ILC2还表达血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）受体，并且VIP对ILC2具有激活作用。例如，VIP在IL-7存在的情况下诱导IL-2产生IL-5[29]。ILC2和CD4T细胞衍生的IL-5直接刺激肺伤害感受器释放VIP，VIP激活ILC2和CD4T细胞以进一步增强卵清蛋白和室尘螨诱导的哮喘小鼠模型中的2型炎症[29]。乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是中枢神经系统和周围神经系统中的主要神经递质之一。副交感神经产生乙酰胆碱，可通过M胆碱和烟碱乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors，nAChR）直接影响免疫细胞[30]。虽然既往研究表明Ach有促进哮喘的作用，但是在ILC2上的表现相反。ILC2细胞表达α7nAChR，该受体受IL-33刺激后上调。α7nAChR激动剂抑制ILC2中的GATA3和NF-κB信号通路，从而导致ILC2中Th2型细胞因子的产生减少[31]。ILC2细胞表达β-肾上腺素能受体。β-肾上腺素能激动剂（短效和长效）抑制ILC2的增殖和Th2型细胞因子的产生[32]。总的来说，ILC2直接受到局部组织（包括肺和肠）中的神经肽和神经递质的影响。

6 训练免疫

持续哮喘（慢性哮喘）是一个记忆驱动的过程。对过敏原敏感性的记忆是由适应性免疫细胞-T细胞和B细胞产生和维持的。越来越多的证据支持ILC2在哮喘中的作用，那么ILC2是否形成免疫记忆的问题就出现了。ILC2通过迅速分泌Th2型细胞因子来协调Th2型炎症反应。虽然免疫记忆一直被认为是适应性免疫细胞发挥重要作用的条件，但近年来发现，自然杀伤细胞及ILC2也會形成记忆反应[33-34]。最初用变应原或IL-33刺激时ILC2会增殖和分泌细胞因子，1个月后再次刺激，被二次刺激的记忆ILC2（mermory ILC2，mILC2），比初始ILC2（naive ILC2，nILC2）更容易受到刺激，增殖也更容易，产生更多的2型细胞因子，介导了严重的过敏性炎症[33]。肺nILC2表达IL-25R水平低，而mILC2表现出IL-25R表达的持续增加。nILC2可以在再次受到木瓜蛋白酶或IL-33刺激时上调IL-25R，并成为有效的mILC2，其能够在二次暴露期间或用鼻内IL-25刺激后更快地参与过敏反应，还会加快Th2的分化，协同适应性免疫应答[33]。转录分析显示，c-Maf是一个关键的转录因子，增强了ILC2的2型炎症。c-Maf缺陷的小鼠ILC2在受到反复过敏原刺激时，Th2型细胞因子表达受到抑制，且未能表现出增强的训练免疫反应。因此，c-Maf的表达对于ILC2产生Th2型细胞因子和记忆样反应是必不可少的[35]。反复暴露于链格孢菌（Alternaria，Alt）时，包括ILC2在内的呼吸道中的细胞形成了一种记忆，这种记忆可以在3～15周后用亚阈值剂量的Alt唤起。ILC2的转录和表观遗传重新编程发生在反复接触变应原的过程中，重复的过敏原刺激诱导了涉及Nr4a2、ZEB1、Bach2和Jund的基因抑制程序，以及涉及记忆ILC2中的Fhl2、FosB、Stat6、Srebf2和MPP7的准备程序。这两个程序之间的平衡可能决定并维持ILC2中的训练免疫[36]。

综上所述，2型炎症型哮喘的持续和发展依赖于以多种细胞和分子相互作用为特征的更复杂的机制。对哮喘患者呼吸道炎症的细胞和分子基础的进一步了解将有助于更好地了解导致哮喘不同表型和临床表现的原因。在临床上对哮喘的治疗不理想可能是未将哮喘的表型分清就进行治疗，因此分型不同给出的治疗方案不同是至关重要的。2型炎症型哮喘发病机制复杂，既往认为Th1/Th2的平衡失调导致2型炎症型哮喘发生，但近年来发现ILC2在2型炎症型哮喘早期也起到重要作用，ILC2和Th2从固有免疫和适应性免疫角度参与哮喘。ILC2缺乏特异性抗原受体，但直接受到多种介质的调节，包括细胞因子、脂质介质、神经肽、激素和共刺激分子等。在这篇综述中，我们总结了关于ILC2调控2型炎症型哮喘的现有认识，并认为训练免疫可能在ILC2的调控中发挥重要作用。

近年来对经典的免疫反应的分类出现了一些分歧，以往认为先天免疫反应不能建立免疫记忆，但现在发现NK和ILC2都可以出现免疫记忆。而且这种免疫记忆对相同或者不同的刺激物都可以表现出增强的反应性。ILC2和T/B细胞相似，对再次刺激比初次刺激更敏感。两者的主要区别在于细胞的激活方式，ILC2是由细胞因子激活的，而T/B细胞是由特定的抗原激活的，从而使后者具有特异性。一些mILC2在炎症消退后持续很长时间，在再次受到刺激后迅速反应，介导了严重的哮喘，这种ILC2的记忆特性可能解释了为什么哮喘患者经常对多种过敏原敏感。目前对ILC2的免疫记忆的研究较少，还有待深入发掘。在以后哮喘治疗药物的研发上，也可将目光放在阻断ILC2及其免疫记忆上，在哮喘早期发挥作用可能治疗效果更好。

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