基于“态靶结合”探讨温阳法治疗抑郁症

王英 巩子汉 梁文青 杨婧雯 孟晓莹 孟丹华 佘楷杰 岳广欣

抑郁症是一种情绪障碍,其特征是持续感到悲伤或无法体验快乐,并伴有日常功能缺陷。抑郁症患者主要表现为出现抑郁情绪、兴趣降低、体重下降、失眠或嗜睡、思维迟缓,甚至出现自杀倾向[1]。据估计,目前全球大约有3.5亿人患有抑郁症,但只有50%获得了有效治疗[2],抑郁症不仅成为世界主要致残原因,也是造成全球疾病总负担的主要原因。中医认为抑郁症多属“郁证”“百合病”“脏躁”等,多数医家认为主要是由七情失调引起,进而影响多脏腑功能。《古今医统大全》言:“郁为七情不舒,遂成郁结,既郁之久,变病多端。”郁久影响气血津液运化,而引起生湿、生痰、化热等病理变化[3]。本课题组提出相火不足是抑郁症发病的基础,并发现温阳解郁法的抗抑郁效果较单纯的解郁法更加显著[4-5]。中医治疗抑郁症疗效确切,在临床治疗中具有一定的优势。抑郁症表现为思维意志活动减弱、体倦乏力等一派阴性症状,在临床治疗中使用温阳法治疗抑郁症具有一定的疗效[6]。因此,本文从“态靶结合”角度,分析抑郁症的宏观“偏态”及微观“靶标”,并讨论温阳法治疗抑郁症的理论基础,进一步为临床治疗提供参考。

1 温补阳气纠正抑郁症患者阳虚的偏态

1.1 “态靶结合”原理

“态靶结合”是仝小林院士提出的态靶医学理论体系中的一种模式,将宏观“调态”与微观“打靶”相结合,不仅对疾病有全方位掌握,同时提高了治疗的针对性,发挥了中医整体观和西医精准化治疗的优势。“调态”是“态靶结合”的核心。《黄帝内经》曰:“阴平阳秘,精神乃治。”在内外致病因素作用下,人体的阴阳平衡被打破,从而出现各种“偏态”,使机体抗邪能力减弱,产生疾病。中医在治疗疾病时,从整体把握疾病的趋势,采取相对应的治疗方法,纠正机体的“偏态”,使机体回归稳态,恢复抗邪能力,即“调态”[7]。“靶”是在审证求因基础上药物干预疾病效应点的内涵归纳,“打靶”包括三层含义:以病为靶、以症为靶、以标为靶,分别针对疾病、临床症状、理化指标精准治疗。在正确诊断的前体下,使用治疗疾病本身、缓解患者症状、恢复临床指标的靶方靶药,达到治疗疾病的目的。

1.2 抑郁症的虚态

抑郁症相当于中医中的“郁证”、“百合病”等,过去主要是从肝论治,认为肝郁是其主要的病因。而后代医家用温补阳气的治疗方法也具有良好的临床效果。人的情志活动与阳气相关。《素问·生气通天论篇》曰:“阳气者,精则养神,柔则养筋。”阳气参与人体精、气、血、津液的生成与输布,阳气的温养是神有所驭的功能体现。若阳气不足,则精、气、血、津液生成不足、运行不畅,神失温养,则可出现精神萎靡、意志消沉等抑郁样表现。肾阳为一身阳气之本,为抑郁症发病的基础[8]。《类经附翼·大宝论》言:“天之大宝,只此一丸红日;人之大宝,只此一息真阳。”一方面,肾阳可以蒸化肾精以生髓充脑,若肾阳不足,可导致神明失养[9]。另一方面,肾阳是各脏腑阳气之根,通过影响各脏腑的生理功能对情志的正常发生和表达产生间接影响[10]。《医原》云:“肾中真阳之气,煦育,上通各脏腑之阳,而肾中真阴之气,即因肾阳蒸运,上通各脏腑之阴。”若肾阳虚衰,无以上温肝木,激发其条达之性,导致肝之疏泄、升发功能失调,郁而不疏,加重抑郁症状;或影响脾土的运化功能,进而难于化源生养气血,上充神明,令志安郁达。由此可见,肾阳虚与抑郁症发病密切相关,是抑郁症发生发展中不可或缺的环节。

抑郁症患者表现出的心理和躯体特征与阳虚相似。抑郁症患者以持续而显著的情绪低落为主要特征,并伴有活动减少、思维迟缓、食欲降低等表现。阳虚主要表现为精神不振、喜静恶动,与抑郁症患者的心理特征相符[11]。而在躯体症状中,抑郁症患者以低动力表现为主,如活动减少、食欲减退、睡眠障碍等;阳虚可表现为倦怠懒言、完谷不化、失眠多梦等。两者在躯体特征方面具有一定的相似性,且在一项横断面研究中发现,与非阳虚体质的大学生相比,阳虚体质的大学生的匹兹堡睡眠质量指数和抑郁自评量表评分更高[12]。

1.3 温阳以调态

外界的不良刺激或生活不规律等可耗损阳气,阳气不足可使土气不足、木气不达,可出现食欲下降、疲倦、忧思过度及失眠等抑郁样症状[13]。在治疗抑郁症时,使用传统的疏肝解郁法尚有部分患者不能缓解,应当温补阳气,促进机体气血畅通、阴阳平衡,以纠正抑郁症患者阳虚的偏态,使其“离照当空,则阴霾自散也”。

大量的动物实验及临床实践表明,四逆汤、温阳解郁汤、温针灸等温阳法均可以改善抑郁症状、提高生活水平,对抑郁症患者及动物具有一定的疗效。在临床中主要以中药复方和针灸治疗抑郁症为主。两项临床实验发现[14-15],扶阳开郁汤和加味潜阳封髓丹均较盐酸帕罗西汀有着更好的疗效,主要表现在患者自觉不适症状改善明显,汉密尔顿抑郁量表、中医症状积分及生活质量等方面均优于盐酸帕罗西汀组。仝小林院士治疗糖尿病合并抑郁症患者投以二仙汤加减一个月,患者态度消极、注意力不集中及嗜睡等抑郁样表现均有所减轻,且半年无复发[16]。另外,在临床中发现,四逆汤、温阳宣肺疏肝解郁汤等温阳解郁类方药在改善抑郁症状、缓解患者焦虑情绪方面均有确切的疗效[17-18]。

研究表明,针刺治疗可以缓解患者抑郁情绪及躯体症状,且毒副作用小[19]。一项数据挖掘发现,在治疗抑郁症时,督脉中的俞穴出现频率最高,且以百会为主,督脉以阳为用,针刺督脉可升阳开郁以养神濡脑[20]。陈以国教授运用温阳调气法选用督脉的穴位,如百会、大椎等以温阳,及天枢、建里以调气,并配以桂枝甘草龙骨牡蛎及地黄饮子,治疗一个月后患者抑郁及失眠情况均有所改善[21]。新安医派传承人韩为提出“通阳醒神”法治疗青少年抑郁症,在治疗时选用百会、大椎、印堂、至阳等穴位,同时可结合艾灸或附子饼灸以达通阳醒神之功[22]。

本课题组一直着力于研究温阳法在抑郁症治疗方面的重要性,且前期研究发现,二仙汤、逍遥散及二者合方(温阳解郁方)均可改善母婴分离结合束缚应激小鼠的抑郁样症状,提高其探索能力,而温阳解郁方的效果更为明显[23]。在临床中,解乐业使用“温阳调气法”治疗抑郁症时也取得了明显疗效,使用三仙汤合四逆散加减改善患者情绪低落、精神倦怠等低动力症状[24]。一些临床实验表明,加味二仙汤联合回忆疗法持续8周的治疗较单纯的西药治疗效果更明显,主要表现为汉密尔顿抑郁量表评分、蒙哥马利抑郁量表评分和老年抑郁量表评分均较单纯西医治疗组有明显改善[6]。另外,在西药治疗的基础上联合加味二仙汤治疗较单纯的西医治疗可以更好的改善患者的抑郁状态和社会功能,且治疗有效率更高[25]。在疾病过程中,抑郁症患者症见思维迟缓、喜静恶动、体倦懒言,由其临床症状可知其病位在脑,病性为虚,以阳气亏虚为本。精化气,气生神,而肾气的化生离不开肾阳的温煦,肾阳充足,其气化过程才得以正常进行,才使气有所化,脑有所充[26]。因此,在治疗抑郁症时应当重视补充阳气,二仙汤一方面补肾精,精生髓而髓充脑,为脑的发育和功能发挥提供一定的物质基础[27];另一方面温肾阳,使肾气冲和畅达,而神有所养。

2 温阳治疗抑郁症的靶方靶药

目前对抑郁症的发病机制尚不十分明确,主要有单胺神经递质假说、免疫炎症假说、神经内分泌假说、神经可塑性假说等。由于对抑郁症的生物学途径缺乏了解,目前对抑郁症的诊断仍没有客观的标准以及可靠的客观预测指标。研究发现,应激引起的下丘脑—垂体—肾上腺轴过度激活、神经炎症以及神经可塑性受损可能是抑郁症的发病原因。大量的研究发现,血清皮质醇、细胞因子如白介素-6和白介素-1β水平,以及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的水平与抑郁症具有一定的相关性,可能是抑郁症潜在的生物标志物[28-30]。

在大量临床前资料中发现,多种温阳解郁法均可缓解抑郁症状,改善患者生活质量,如四逆汤、温阳解郁方等。研究发现,四逆汤可以纠正抑郁症引起的血浆单胺类神经递质和氨基酸类神经递质水平的降低,如5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸、甘氨酸等,缓解大鼠抑郁情绪[31]。温阳解郁方可以提高血清中5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、BDNF、γ-氨基丁酸水平,逆转谷氨酸水平的异常升高,同时还可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路,保护海马神经元,发挥抗抑郁作用[32]。除此之外,亦有多个研究发现,单味的温阳药,如淫羊藿、仙茅等及其单体可通过多种生物学途径发挥抗抑郁作用。研究表明,淫羊藿苷显著降低细胞因子及氧化应激相关指标,如白介素-1β、白介素-6、活性氧等蛋白表达,通过减少神经元细胞的炎症反应、氧化应激以及促进海马神经发生发挥作用[33-34]。在动物实验中发现,仙茅苷降低了白介素-1β、白介素-6水平,增加血清中超氧化物歧化酶水平及大脑中BDNF含量[35-37]。仙茅苷可以抑制下丘脑—垂体—肾上腺轴亢进,减少炎症反应,增加BDNF含量发挥抗抑郁作用。现代科学可证温阳法可以改善抑郁症相关临床指标,改善抑郁症状,提高生活质量。

本课题组近年来发现,温阳解郁方较逍遥散的抗抑郁效果更好,在微观指标的改善上更加突出。二仙汤在母婴分离结合慢性束缚应激小鼠模型中可下调海马离子钙结合衔接分子1表达,上调磷酸化蛋白激酶B、BDNF、突触后致密区蛋白、突触素等表达,说明二仙汤可以减少小鼠海马区小胶质细胞激活,降低其神经炎症,改善其突触可塑性,发挥抗抑郁作用[38]。

3 小结

抑郁症的患病率逐年攀升,而传统的西医治疗不良反应多且易产生依赖性,中医药治疗抑郁症具有一定的疗效且不良反应小。既往中医对抑郁多从肝论治,而在临床中使用以二仙汤为主方的温阳法取得了一定的疗效。从“调态”角度来看,抑郁症患者表现出沉默寡言、情绪低落、思维迟缓等阴性症状,多为阳气不足所致。仝小林院士提出的“新病机十九条”中有“诸颓抑郁,易感易疲,皆属于霾”,在治疗中应当温阳散霾,重视温阳的作用[39]。从“打靶”角度看,抑郁症可由单胺类神经递质水平降低、炎症反应、下丘脑—垂体—肾上腺轴失调等引起,如二仙汤一类的温阳方或单味温阳药的有效成分均有一定的打靶作用,其活性成分可降低细胞因子水平,减少氧化应激,调节下丘脑—垂体—肾上腺轴,促进海马神经发生,增加单胺类神经递质含量,进而发挥抗抑郁作用。因此,在临床中可灵活应用温阳法,把握疾病的发展态势,通过态靶结合治疗,提高对抑郁症治疗的有效性。