脓毒症脑病病理机制及生物标志物研究进展

卢利海，郑梓浩，夏春晓，张思泉

脓毒症相关脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是脓毒症常见中枢系统并发症，又称脓毒症脑病（septic encephalopathy，SE）。SAE 发生并非是中枢神经系统的直接感染，而是由炎症反应引起的弥漫性大脑功能障碍，其发病机制尚未明确，可能涉及到多种病理生理机制，包括神经递质改变、神经炎症反应、氧化应激损伤等[1]，临床表现主要为睡眠觉醒障碍、谵妄、认知功能障碍、意识障碍甚至昏迷。目前SAE 缺乏统一客观的诊断标准，并缺乏特异性治疗方法[2-3]。本文就SAE 的相关生物标记物的研究进展进行系统综述。

1 神经递质改变

代谢紊乱是脓毒症的突出表现，大脑中氨基酸和神经递质水平随全身氨基酸代谢障碍发生改变，其中抑制性或兴奋性神经递质及受体的数量和活性可能受影响，各种神经递质参与了SAE的发生过程，特别是多巴胺能-肾上腺素能、-氨基丁酸（-aminobutyric acid，GABA）和胆碱能[4]。

副交感神经系统如迷走神经通过抑制脓毒症期间全身炎症因子释放，抑制炎症过程，在SAE 发生中起到重要作用，胆碱能神经递质障碍可能是SAE谵妄症状的部分原因。在脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）注射与CLP两种脓毒症小鼠模型中，通过激活海马胆碱能神经可以改善脓毒症小鼠神经认知能力[6]。危重症患者血清较高的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性与谵妄发生有关，与出院后长期认知功能障碍无关[7]。

2 神经炎症反应

脓毒症期间，全身炎症反应引起促炎因子分泌增加，导致内皮细胞功能障碍，改变毛细血管通透性，破坏血脑屏障，激活神经胶质细胞，触发-系列神经炎症反应，最终损伤神经结构。其中，调节炎症反应的小胶质及星形胶质细胞在SAE 中发挥关键作用[1]。

全身炎症反应是脓毒症的突出病理生理机制。常见的炎症指标如C-反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、TNF-a、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-10 与SAE 存在一定联系，但这些指标并不能区分脓毒症和非脓毒症引起的全身炎症反应[8]。

内皮细胞功能障碍及血脑屏障破坏是SAE重要病理生理机制。血管细胞粘附分子-1（vascula1 cell adhesion peptide-1，VCAM-1）及细胞间粘附分子-1（intercellular cell adhesion molecule，ICAM-1）在炎症反应期间与内皮细胞上受体连接，使内皮屏障功能减弱。SAE 患者血清ICAM-1 和VCAM-1 水平高于单纯脓毒症患者，但其在SAE 中的具体机制仍待进一步研究[9]。利钠肽家族中C型利钠肽（C-typenatriuretic peptide，CNP）及其氨基末端前肽（N-terminalpro-brain natriuretic peptide，NT-proCNP）在中枢神经系统中高度表达，在炎症反应时释放增多[10]，SAE 患者血浆NTproCNP 水平在第1 天达到峰值，并随时间下降[11]。

星形胶质细胞反应增生，能够分泌多种介质，调节血脑屏障通透性，参与神经炎症反应。S100B 在星形胶质细胞中高度表达，参与细胞凋亡、增殖、分化、炎症等过程，目前研究较为广泛，是诊断和监测SAE 患者较好的生物标志物[12]。但其在各类神经损伤疾病中均可升高，并非SAE特异的生物标记物[13]。神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一种中间脱落蛋白，在星形胶质细胞中高度表达，其血清水平与星形胶质细胞激活程度高度相关[14]。研究表明，SAE 组患者血清GFAP 浓度高于无SAE 组，最佳临界值为0.532 ng/ml，敏感度和特异度为81.80%和61.10%，GFAP水平较高的患者长期日常活动较差[15]。

小胶质细胞激活是SAE 常见的神经病理特征。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一类锌依赖的内肽酶，MMP-9 在活化的小胶质细胞高度表达，在SAE 患者中血清水平增高，表明血脑屏障通透性发生改变[16]。

神经结构受损是SAE 的显著改变，可影响SAE患者临床症状及长期预后。神经元特异度烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神经内分泌细胞和神经元所特有的一种酸性蛋白酶，NSE 与S100B 类似，可作为缺血缺氧、感染中毒等各类评价神经细胞损伤程度的敏感指标[12]。Tau 蛋白是一种微管相关蛋白，在缺氧、创伤等应激条件下表达增加，若其水平持续增加可表明神经持续受损。SAE 患者血清tau 蛋白水平显著高于非SAE 组，其预测脓毒症患者28 d 死亡率价值较高，敏感性与特异性分别为81.1%与86.1%[17]。神经纤维丝轻链（neurofilament light chain，NfL）是轴突主要的细胞骨架蛋白，在病理条件显著表达，与神经病变程度密切相关，SAE患者脑脊液NfL 水平较非SAE 患者高，且血清NfL 值愈高，长期功能预后愈差[18]。目前研究指出NfL 仍需进一步证明是否与脓毒症患者长期认知功能相关，以及区分SAE 不同亚型、预测相关神经元损伤[19]。MicroRNA（miR）是一种内源性非编码RNA，参与调控细胞分化、代谢、增殖和凋亡等生理过程。在SAE大鼠模型大脑及血清中miR-370-3p 表达增加[20]。

3 氧化应激损伤

氧化应激可能是SAE发生的分子基础，脓毒症诱导的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactivenitrogenspecies，RNS）的失衡刺激脂质过氧化反应，抑制大脑、血管和功能组织抗氧化循环，导致线粒体功能障碍[21]。神经系统氧化应激过程主要包括六个主要部分：抗氧化功能障碍、脂质过氧化、炎症反应、NO消耗、线粒体功能障碍及细胞凋亡，它们在不同程度上相互作用，最终影响脓毒症患者的大脑功能。

抗氧化功能障碍是氧化应激损伤的重要机制，人体内具有多种抗氧化系统抵消自由基的形成。抗坏血酸（vitamin C）可减轻内毒素诱导的炎症介质产生，调节内皮功能及通透性，其水平在SAE 患者中显著降低，但其在治疗方面进展甚微，脓毒症患者接受抗坏血酸治疗后，无谵妄天数及谵妄发生率与对照组无显著差异，长期认知及心理功能没有明显改善[22]。4-羟基苯乙酸（4-hydroxyphenylacetic acid，4-HPA）可提高抗氧化酶水平，具有潜在的抗氧化作用，脓毒症患者血清4-HPA 浓度与意识障碍严重程度存在相关性，并随意识障碍加重而降低[23]。

脂质过氧化在包括细胞凋亡、坏死下垂和铁下垂等几种类型的细胞死亡中发挥不同作用，可加剧脓毒症炎症、器官损伤和致死率。过氧化物水平（lipid peroxidation，LPO）在SAE 患者血清和脑脊液中显著升高，提示脂质过氧化是SAE 一种潜在生物标记物以及致病机制。全身炎症反应是脓毒症中重要的病理生理机制，目前研究尚未区分炎症相关氧化应激与神经炎症反应。

NO消耗是氧化应激损伤的重要机制，自由基NO是血管舒张、神经传递、炎症反应和细胞免疫反应等不同生理过程的关键介质，在疾病条件下，超氧自由基产生增加，导致NO 快速消耗，产生强效氧化剂，增强氧化应激反应。脓毒症早期脑血管内皮细胞中衍生的NO 表现出促氧化作用，加重内皮细胞氧化应激损伤，导致脓毒症大脑功能障碍[24]。

线粒体功能障碍是氧化应激损伤的突出机制，氧化应激通过线粒体功能障碍损害大脑氧化代谢，促进神经元生物能量衰竭，最终导致脓毒症患者大脑功能障碍。在脓毒症期间，大鼠中枢神经系统线粒体功能受损，持续的线粒体功能障碍与长期认知障碍相关，自噬激活剂和线粒体激活剂能够增加脑ATP 水平和氧气消耗，并改善长期认知障碍[25]。

细胞凋亡及自噬是一系列氧化应激损伤的结果，并加剧脓毒症患者大脑功能障碍。在SAE 相关损伤中，海马体是最易受到影响的区域，即使是与脓毒症相关的短期细胞凋亡，也可导致长期认知障碍。长链非编码RNA NEAT1（LncRNA nuclear-enriched abundant tran 1，LncRNA NEAT1）通过正向调节核因子B（nuclear factor-kappa B，NF-B）促进脓毒症小鼠脑损伤，转染其抑制剂可以减轻这种损伤[26]。

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