前列腺癌与肠道菌群相关性研究进展

任翼麟

郑州大学第一附属医院，郑州 450052

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其对患者的影响尤为显著。前列腺癌不仅在生理上给患者带来巨大负担，如排尿障碍、盆腔疼痛以及可能的转移性疼痛，而且在心理和社会层面上也对患者及其家庭造成深远影响，患者可能经历从诊断阶段开始的心理压力，如对未来的不确定性、治疗选择的困扰，以及与疾病相关的慢性症状对日常生活质量的持续影响[1]。前列腺癌的发展与多种因素相关，包括遗传、生活方式以及潜在的环境因素，最近的研究揭示了一个新的可能影响因素：肠道微生物群[2]。近年来，肠道微生物群与各种人类疾病之间的关联已成为研究的热点，特别是，肠道菌群作为一个复杂的微生物生态系统，其与宿主的相互作用在调节宿主的生理功能、免疫反应乃至疾病发生过程中起着至关重要的作用。目前，虽然前列腺癌的确切病因尚未完全明了，但越来越多的证据显示，肠道菌群可能通过影响宿主的内分泌代谢、免疫调节和炎症反应等多个途径与前列腺癌的发生发展密切相关[3]。例如，肠道菌群失衡可能导致系统性炎症反应，进而影响前列腺微环境，促进癌变过程。此外，肠道微生物群的代谢产物也可能通过血液循环直接或间接影响前列腺组织，从而在分子水平上促进癌症的发展。因此，深入了解肠道菌群与前列腺癌之间的关系不仅对于揭示前列腺癌的病理机制至关重要，还可能为开发新的预防和治疗策略提供关键线索，这将有助于改善前列腺癌患者的临床管理，降低疾病负担，提高生活质量[4]。基于上述，本文通过对肠道菌群与前列腺癌之间复杂关系进行深入分析，以期望为开发新的预防和治疗策略提供科学依据，从而进一步促进个体化医疗和精准治疗在泌尿肿瘤领域的应用。

1 肠道菌群与前列腺癌发生发展的关系

理解前列腺癌发生与发展的机制是当前医学研究的重点之一，而肠道微生物群的研究，为理解这一复杂疾病提供了新的视角。肠道菌群，作为人体内一个重要的微生态系统，通过其与宿主的密切相互作用，在维持生理功能和免疫平衡方面发挥着关键作用。近年来的一系列研究揭示了肠道菌群与前列腺癌之间的潜在联系。例如，Golombos 等[5]的研究发现，在前列腺癌患者中，某些菌群如马赛拟杆菌的相对丰度更高，而在健康对照组中，普拉梭菌和直肠真杆菌的丰度较高，这种菌群组成的差异反映了宿主微生物群与前列腺癌之间的复杂相互作用，这可能与肠道菌群通过其代谢产物影响宿主的免疫反应有关。例如，某些肠道菌群可以产生抗炎或促炎的化合物，这些化合物可能通过血液循环系统影响远处的前列腺组织，进而影响肿瘤的生长和发展。另一方面，特定的肠道菌群还可能通过其他机制直接或间接影响前列腺癌的发展。例如，鼠李糖乳杆菌被发现能够介导对前列腺癌细胞的细胞毒性作用，而地衣芽孢杆菌可以通过产生硒纳米粒来抑制肿瘤的发生和发展。这表明肠道菌群可能通过多种机制与前列腺癌相互作用。此外，研究还表明前列腺组织本身可能含有丰富的微生物群，例如，Cavaretta 等[6]的研究在前列腺癌组织中发现了增加的金黄色葡萄球菌的丰富度。

2 影响肠道微生物调控前列腺癌发生发展的可能机制

2.1 高脂饮食 高脂饮食导致的肠道菌群组成改变不仅与肥胖密切相关，而且与代谢综合征的多种危险因素相关联，如糖尿病、高血压和高脂血症。研究发现，在存在长期高脂饮食的情况时，会导致肠道中的暂住菌、常驻菌的菌落丰度和种类发生改变，进而影响肠道通透性，增加肠道菌血症的发生率[7]。

高脂饮食导致的肠道菌群失衡可能通过调节血清胰岛素样生长因子1（IGF1）的水平，间接影响前列腺癌细胞的增殖与凋亡，IGF1 是一种关键的肿瘤生物学调节因子，其在细胞增殖、分化和抗凋亡过程中起着重要作用。肠道菌群通过其代谢产物，尤其是短链脂肪酸（SCFAs），能够调节宿主的IGF1 产生。SCFAs 是通过肠道菌群发酵膳食纤维产生的一类重要的代谢物，其在调节局部的信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）通路上发挥作用，从而对前列腺癌的发展产生影响。此外，SCFAs 还能够通过表观遗传学调控，如组蛋白去乙酰化，进一步影响前列腺癌细胞的行为。这种多层次的相互作用突出了肠道菌群与前列腺癌之间复杂的相互关系，同时也揭示了潜在的治疗靶点，如通过调节肠道菌群组成或其代谢产物来干预IGF1 的信号通路，可能为前列腺癌的治疗提供新的策略。

此外，肠道菌群的这些改变不仅受饮食影响，还受到宿主的基因和营养环境的影响，有研究表明，即使在相同基因型和营养供给环境下，不同的肠道菌群组成也能显著影响代谢表型。这些发现表明，高脂饮食和肠道菌群之间的相互作用可能是影响前列腺癌发展的重要因素。

2.2 肠道菌群对睾酮代谢的调节与前列腺癌联系 前列腺癌的发展与雄激素水平，特别是睾酮密切相关，睾酮不仅是前列腺癌细胞生长的关键激素，也是评估前列腺癌治疗效果的重要指标。近年来的研究表明，肠道菌群的组成和活动可能对睾酮代谢产生显著影响，肠道中特定的微生物群，如某些厚壁菌门细菌，与睾酮水平之间存在复杂的相互作用，这些微生物可能通过多种机制影响睾酮的代谢和循环[9]。肠道微生物能够参与激素的代谢循环，尤其是性激素的循环，如雌激素和雄激素，其可以通过调节这些激素的肠肝循环来影响宿主体内的激素水平，例如，某些肠道细菌能够分解和改变激素的结构，影响激素的生物可用性和活性，这种影响可能直接或间接地调节睾酮水平，从而影响前列腺癌细胞的生长和治疗响应[10]。

此外，肠道微生物群的某些变化可能导致炎症反应或影响免疫系统，这也可能间接影响睾酮的代谢和功能，例如，慢性炎症状态可能会影响激素的产生和代谢，进而影响前列腺癌的进展。

2.3 肠道菌群与前列腺癌激素抵抗 肠道菌群与前列腺癌激素抵抗之间的联系是一个重要且复杂的领域。雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性前列腺癌的主要标准治疗方式，通过降低血清睾酮至阉割水平和降低前列腺特异性抗原（PSA）值来抑制肿瘤进展，然而，ADT 治疗后，患者往往在一定时间内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[11]。有研究表明，接受ADT治疗的患者肠道菌群组成在治疗前后会发生明显变化，具体来说，某些研究发现在CRPC 中某些特定的肠道细菌表达增加，如瘤胃球菌，并且这些细菌与谷氨酸呈正相关，谷氨酸在多种代谢途径中发挥作用，包括三羧酸循环和脂肪生成，而这些代谢途径与前列腺癌的发生和去势抵抗性进展相关。这表明肠道微生物群的改变可能影响激素治疗的结果[12]。

进一步的研究揭示，某些肠道菌群可能作为一种雄激素的替代来源，进而影响前列腺癌的内分泌抗性。在对抗传统雄激素疗法的前列腺癌患者（CRPC）中，其肠道内部分微生物群体被发现能将雄激素的前体物质转化为其活性形态。这一发现意味着，肠道菌群在甾体激素的合成路径中扮演了关键角色，可能在体内外雄激素的代谢过程中起到促进作用。这种微生物活动可能帮助维持依赖雄激素的前列腺肿瘤的生长，并有可能加剧前列腺癌的恶化。此外，通过将CRPC 患者的粪便中的菌群转移到小鼠体内的实验表明，这种转移不仅增加了小鼠肠道中某些特定细菌的数量，而且可能激活了特定的代谢途径[13]。这一过程似乎加速了前列腺癌的发展，为我们提供了关于肠道菌群与前列腺癌之间复杂相互作用的新视角。

2.4 肠道菌群与前列腺出现表观遗传改变的关系 在前列腺癌的发病机制中，表观遗传学特别是DNA 甲基化和组蛋白修饰扮演着关键角色，涉及的基因如GSTP1、MGMT、DAPK1 等在前列腺癌组织中呈现不同于非肿瘤组织的甲基化模式。肠道微生物群通过其代谢活动产生的短链脂肪酸（SCFAs）已被证实能够干预宿主的表观遗传调控，例如抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，参与LINE-1 DNA 的甲基化过程，从而可能间接影响前列腺癌的表观遗传状态[14]。此外，肠道微生物群也可能通过调节慢性炎症过程，特别是通过影响炎性细胞因子如IL-6 和IL-8 的产生，进而影响前列腺组织的表观遗传状态。尽管目前对肠道微生物群与前列腺癌间的表观遗传学相互作用的具体机制尚不完全清楚，但已有研究提示，肠道微生物群的变化可能通过影响DNA 甲基化和免疫系统的组蛋白修饰等途径，对宿主的表观遗传修饰产生影响。这些发现为肠道菌群在前列腺癌发生和发展中的作用提供了新的理解，提示了肠道菌群在前列腺癌病理学中可能的重要作用[15]。但尽管如此，当前研究对于肠道菌群与前列腺癌之间的精确联系和作用机制的认识仍然有限，未来的研究应进一步深入探索肠道菌群如何具体地通过表观遗传学途径影响前列腺癌的发生、发展和治疗反应。

3 肠道菌群在前列腺癌诊断中的价值

PCa 在早期阶段常与良性前列腺增生（BPH）的症状相似或无明显临床表现，使得其早期诊断具有挑战性。目前，直肠指诊（DRE）和前列腺特异性抗原（PSA）检测是常用的前列腺癌筛查方法。然而，DRE 在灵敏度和特异性上的限制，以及PSA 水平在其他疾病中也可能升高的问题，导致这两种方法在诊断上存在一定的局限性[16]。超声引导下的经直肠前列腺活检虽然被视为诊断前列腺癌的金标准，但其是一种侵入性方法。

近年来，肠道菌群在前列腺癌诊断中的研究取得了一定的进展。Matsushita 等人[17]的研究通过16SrRNA 基因测序分析了肠道菌群，发现在高危前列腺癌患者中，某些细菌如文肯菌科、另枝菌属和毛螺菌属的相对丰度显著增加，这些菌群变化可能与前列腺癌的发生发展有关。例如，一些研究表明，这些细菌的代谢产物可能影响宿主的免疫反应和炎症途径，进而与前列腺癌的发生有关联。此外，研究中还利用受试者工作特征曲线筛选出的18 个细菌属的丰度计算出的指数检测方法，在前列腺癌高危患者的识别上显示出比PSA 检测更高的准确性。这表明肠道菌群的组成可能成为一种比传统PSA 检测更为准确的前列腺癌高危预测指标。进一步的研究可能揭示肠道菌群如何通过影响宿主的代谢途径、免疫反应和激素平衡等方面，与前列腺癌的发展相互作用。

4 肠道菌群在前列腺癌防治、治疗中的价值

在前列腺癌的治疗和预防中，肠道真菌群落扮演着关键角色，其作用机制涉及多个层面。特定肠道微生物如鼠李糖乳杆菌和地衣芽孢杆菌已被研究证实能够对前列腺癌细胞产生直接的影响，例如通过细胞毒性作用消灭肿瘤细胞或抑制肿瘤的发展[18]。

另外，肠道真菌群还通过其对药物代谢的影响参与前列腺癌的治疗。某些研究发现，肠道微生物通过代谢单碳甲基供体如胆碱和甜菜碱，产生与前列腺癌风险相关的代谢产物，这种代谢活动可能影响肿瘤的发展和患者对治疗的响应。具体而言，肠道真菌群通过其对药物代谢途径的影响，可以显著改变药物的疗效和毒性，如代谢某些药物成为活性代谢物，或者通过改变药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性来影响其生物利用度和疗效[19]。此外，粪菌移植作为一种潜在的治疗方法，通过将健康供体的粪便悬液移植到患者胃肠道内，可以重建健康的肠道菌群，从而提高抗癌药物的活性和疗效，同时减少治疗的不良反应；并且肠道真菌群也能通过调节宿主的免疫反应，直接或间接影响前列腺癌的治疗效果。研究发现，特定的肠道菌群，如脆弱拟杆菌，通过增强T 细胞应答，可以增加免疫检查点抑制剂（如CTLA-4 抗体）的疗效[20]。此外，肠道菌群通过产生的代谢产物，如短链脂肪酸，可以调节免疫细胞的功能，影响肿瘤微环境，从而改变前列腺癌的治疗反应。

在前列腺癌的预防方面，肠道真菌群也发挥着重要作用，例如，十字花科蔬菜的摄入与前列腺癌发病率呈负相关，其中的活性成分如I3C 能够显著抑制前列腺癌生长，并改变肠道微生物组的结构；此外，多酚类化合物的肠道微生物代谢产物如尿石蛋白A 和M4 等也有助于预防前列腺癌。可见富含特定活性成分的饮食通过改变肠道微生物群的组成和活性，可能降低前列腺癌的风险。

综上所述，本篇文章深入分析了肠道微生态在前列腺癌演变中的关键角色，突显了其在调控肿瘤进程中的多样化机制。众多研究表明，肠道菌群在肿瘤的发展、防治等方面扮演着重要角色，同时对化学治疗和免疫疗法的成效产生显著影响，从而对患者的治疗预后造成重要影响。基于这些发现，未来的抗肿瘤治疗策略可能将肠道微生物及其代谢产物与现有治疗方法相结合，为前列腺癌乃至其他多种肿瘤的治疗和预防开辟新途径。这一趋势凸显了肠道菌群在肿瘤学研究和临床治疗中的重要性和巨大潜力。