瑞舒伐他汀致甲状腺功能减退症患者横纹肌溶解伴肾损伤1例

陈润杰，刘婷，刘德情，陈波

1暨南大学附属广东省第二人民医院，广州 510317；2广州市胸科医院结核内科/广州市结核病研究重点实验室/呼吸疾病全国重点实验室，广州 510095

横纹肌溶解综合征（rhabdomyolysis，RM），是以肌肉组织溶解后导致肌肉细胞内的物质释放入血，出现以肌痛、肌无力、肌红蛋白尿、肌肉相关酶升高为主要特征的一组综合征。多数研究定义横纹肌溶解综合征为肌酸激酶（CK）超过5 倍正常上限或绝对值＞1000 IU/L[1-2]。临床常见病因有剧烈运动、外伤、药物毒物、代谢性疾病等，其中因服用他汀类药物起病很常见，且临床部分患者服用他汀类药物会比正常人服用更易诱发横纹肌溶解。因此临床用药安全性非常重要。现将我院1 例重度甲状腺功能减退症（重度甲减）患者服用他汀类药物引起横纹肌溶解综合征进行报道，回顾分析该患者的诊疗经过及相关文献复习，为临床用药及治疗提供参考建议。

1 病例介绍

患者，男，47 岁。2021 年3 月无明显诱因出现畏寒、乏力、肌痛，呈全身性肌痛，以四肢明显，至广州某三甲医院就诊，行甲状腺彩超检查提示左叶甲状腺中下段片状低回声区，双叶甲状腺回声稍增粗，甲状腺功能检查正常。未予以药物治疗。2021 年5 月畏寒、乏力、肌痛症状较前明显加重，伴有行动迟缓，言语欠流利，收治于我院内分泌科住院治疗，入院后查体：黏液性水肿面容，全身皮肤呈姜黄色，双侧甲状腺触及Ⅰ度肿大，质韧，无压痛，双下肢肌肉轻度压痛。既往高血压病史8 年余，规律服用氯沙坦钾氢氯噻嗪片治疗，血压控制尚可。有高脂血症病史8 年余，长期睡前服用瑞舒伐他汀钙片治疗。长期坚持每周约6 h网球运动。否认既往肝炎、结核、冠心病、糖尿病病史。

辅助检查：

甲功八项（2021-05-12）：总三碘甲状腺原氨酸（T3）：0.473 nmol/L ↓（1.3～3.1 nmol/L）；总甲状腺素（T4）：10.64 nmol/L ↓（66～181 nmol/L）；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）：1.11 pmol/L ↓（3.1～6.8 pmol/L）；游离甲状腺素（FT4）：1.59 pmol/L ↓（11.5～22.7 pmol/L）；促甲状腺素（TSH）：＞100 mIU/L ↑（0.27～4.2 mIU/L）；甲状腺球蛋白抗体（TgAb）：137.2 U/ml ↑（0～115 U/ml）；过氧化物酶抗体（TPOAb）：7.41 U/ml（0～34 U/ml）；促甲状腺受体抗体（TRAb）：23.42 IU/L ↑（0～1.75 IU/L）。

心肌酶学检查（2021-05-12）：肌酸激酶（CK）：4960 U/L ↑（26～218 U/L）；肌酸激酶同工酶（CK-MB）：94.7 U/L ↑（0～20 U/L）；乳酸脱氢酶（LDH）：335 U/L ↑（80～240 U/L）。

血生化检查（2021-05-12）：肌酐（Cr）：143 μmol/L ↑（40～140 μmol/L）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）：63 U/L ↑（0～50 U/L）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）：90 U/L ↑（0～50 U/L）；γ-谷氨酰转肽酶（GGT）：69 U/L ↑（0～60 U/L）。总胆固醇（TC）：6.19 mmol/L ↑（3～6 mmol/L），甘油三酯（TG）：2.29 mmol/L ↑（0.4～1.8 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：3.18 mmo/L ↑（2.0～3.1 mmo/L）。

尿常规（2021-05-12）：尿潜血：阴性。24 h 尿蛋白（2021-05-17）：483 mg/24 h ↑（0～150 mg/24 h）。

肌红蛋白（2021-05-12）：280.8 ng/ml ↑（0～121 ng/ml）。

甲状腺彩超（2021-05-12）：甲状腺体积偏小，实质回声减弱，请结合甲功及相关抗体；甲状腺右侧叶囊性结节伴胶质形成，TI-RADS Ⅰ类。

腹部彩超（2021-05-12）：轻度脂肪肝；胆、胰、脾、双肾、前列腺未见明显异常。

心脏彩超（2021-05-12）：心脏结构及功能未见明显异常。

胸片（2021-05-12）：心肺膈未见明显异常。

心电图（十五导联）（2021-05-12）：窦性心律，T 波改变。

入院诊断：横纹肌溶解综合征伴肾损伤；原发性甲状腺功能减退症；高脂血症；肝功能不全。

诊疗经过：患者此次入院检查发现重度甲减，既往长期服用瑞舒伐他汀钙片，考虑病因为他汀类降脂药诱发重度甲减患者出现横纹肌溶解综合征。治疗经过：①立即停用瑞舒伐他汀钙片。②嘱患者卧床休息，避免四肢活动，多饮水。③药物治疗：予以优甲乐片（L-T4）100 μg/d 替代治疗甲减；葡醛内酯、多烯磷脂酰胆碱胶囊护肝；积极补液水化；碳酸氢钠片碱化尿液；复方α-酮酸片改善肾脏代谢；厄贝沙坦降压治疗。治疗期间定期监测心肌酶学、肝肾功能、甲状腺功能等生化指标变化。住院治疗约两周后，患者肌痛、乏力症状较前明显缓解，CK、CK-MB 较入院时显著下降，且出院后门诊随访1 个月时复查CK、CK-MB、Cr、AST、ALT 均已恢复正常。见表1。

表1 治疗期间监测生化检验结果对比资料

2 讨论

横纹肌溶解综合征临床症状常见为发热、心悸、肌痛、乏力等全身症状。其易诱发多种并发症，以急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）最常见[3]，可能机制为肌红蛋白在肾小管内的堆积，导致肾小管阻塞并对肾小管产生毒性，同时肾血管收缩会导致肾脏缺血[4]。此外，还可能会引起骨筋膜室综合征和弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）[5-6]，严重时危害患者的生命。辅助检查主要表现为CK 的升高及尿隐血阳性，肌肉活检和MRI 检查对于诊断和治疗也会起到一定的帮助。本例患者主要表现为全身性肌痛，CK 最高达6304 U/L，伴有血肌酐升高，24 h 尿蛋白升高的肾脏损伤的表现，诊断为横纹肌溶解综合征伴有急性肾损伤。

甲减为内分泌科常见的疾病，是甲状腺激素缺乏或作用不足所导致的一种病理性状态。甲减患者会有轻度的CK 升高，其机制可能为：①甲状腺功能减退会导致心肌细胞间有黏蛋白及酸性黏多糖沉积，引起心肌张力减退，心脏松弛，心肌假性肥大，心肌内毛细血管壁增厚，以及心肌纤维间质黏液性肿胀、变性坏死[7]。②自身免疫性甲状腺炎是甲减的常见病因，在产生甲状腺抗体的同时，可能也会产生针对肌肉细胞的抗体，损伤肌细胞，导致CK 升高。③甲状腺激素与细胞代谢密切相关，当甲状腺激素缺乏时，会导致线粒体功能和结构的异常，引起氧化磷酸化水平降低和糖酵解。同时，肌细胞间黏蛋白会增多，间质水肿，肌纤维肿胀变形、断裂坏死，这两个因素都会导致肌细胞坏死，出现CK 漏出增多[8]。既往有研究表明甲减患者CK 升高的程度可能与甲减的病程长短及严重程度相对应[9]。本例患者入院后诊断重度甲减，容易发生横纹肌溶解。

他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA 还原酶），降低血清低密度脂蛋白胆固醇。其作为降低血脂及心血管疾病一级、二级预防的推荐用药，治疗高脂血症的疗效是肯定的，不良反应较少[10]，在全球使用率高[11]，但也会出现严重的不良反应：横纹肌溶解。研究表明，阿托伐他汀引起CK 升高的概率约为2.19%[12]。多种机制共同作用引起横纹肌溶解，其中包括蛋白异丙基化受损、线粒体功能障碍、氧化应激、胰岛素受体/Akt/mTORC 通路损伤和细胞凋亡等[13-15]，这些机制可能在横纹肌溶解中共同发挥作用。本例患者有长期服用瑞舒伐他汀钙片的病史，可能通过上述机制导致横纹肌溶解。他汀类药物引起横纹肌溶解的危险较多，例如老年人、甲状腺功能减退患者、肾功能不全患者、肝功能受损、滥用酒精、剧烈运动[16-19]、同时使用大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药物和抑制细胞色素P450 3A4 代谢的药物（如环孢素、胺碘酮、红霉素、酮康唑、维拉帕米等[20-21]）的患者等。

已经有研究证实他汀类药物会升高甲减患者的CK 水平[22]。相关机制可能为：①甲减常合并血脂代谢异常，如果未纠正甲减这个病因，血脂可能会持续控制不佳，这类患者常需要较大剂量的降脂药。而他汀类药物引起横纹肌溶解呈剂量相关性，因此会增加发生横纹肌溶解的风险。②甲减患者会出现肾小管黏液性水肿，导致CK 清除率及药物代谢清除率的下降，引起他汀类药物在体内的蓄积，呈剂量相关性的增加出现横纹肌溶解的风险[23]。③他汀类药物会通过影响线粒体内膜电子传递链的辅酶Q10 和血红素α导致线粒体损伤[24]，而甲减患者的基础代谢率较低，也会影响线粒体的结构与功能，两者叠加可能会增加线粒体损伤的风险，从而增加发生横纹肌溶解的风险。

结合患者病情及上述分析，本例患者有3 个发生横纹肌溶解综合征的危险因素：①患者入院后发现TSH 显著升高，FT3、FT4、TT3、TT4 明显降低，TgAb、TRAb 明显升高，考虑重度原发性甲减；②患者有高脂血症病史，长期服用瑞舒伐他汀钙片进行治疗，此次入院查胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇仍偏高，提示高脂血症控制不佳，不排除严重甲减引起的高脂血症；③患者长期保持每周约6 h 的网球运动，肌肉运动量较大。

此外，患者入院后查血肌酐偏高，治疗后肌酐恢复至正常，考虑为横纹肌溶解引起的急性肾损伤，有研究指出横纹肌溶解综合征的老年患者更容易出现急性肾损伤[25]。患者入院后查转氨酶轻度升高，考虑由他汀类药物引起肝功能不全，予以立即停用瑞舒伐他汀钙片，护肝治疗后，复查肝酶恢复正常，同时患者有轻度脂肪肝，也可出现肝功能不全，需注意鉴别。患者甲功提示甲状腺自身抗体明显升高，可能同时产生了针对横纹肌的抗体，引起横纹肌溶解，但入院查抗ENA 抗体12 项未见明显异常，且经过上述治疗后，CK 等指标恢复正常，暂排除免疫性肌病。本例患者入院后予以嘱卧床休息；减少活动；及时停用他汀类药物；积极补充外源性甲状腺激素，尽快纠正甲功异常；补液水化；碱化尿液等综合治疗，上述治疗原则对于他汀类药物引起甲减患者横纹肌溶解并发急性肾损伤的临床治愈具有重要意义。

综上所述，我国高脂血症患病人群众多，由此引起的脑梗死、冠心病、动脉斑块等并发症也日渐增多。而他汀类药物作为此类疾病的一线推荐用药，在临床中应用广泛，但是在使用该类药物前，应该注意筛查患者甲功，避免因为未发现的甲减而增加横纹肌溶解发病风险，同时应嘱患者服药期间避免剧烈运动，定期复查肌酶及肝肾功能，一经发现异常，应考虑他汀类药物所致，及时停药，并及时予以相应的治疗措施，减少并发症的发生。