1 例氟康唑和沙利度胺致皮肌炎合并肺部感染的药学监护

刘 培，穆海风，赵 欣

（河北省保定市第一医院，河北保定 071000）

皮肌炎（DM）是一种特发炎性肌病，是一组以四肢近端肌肉受累为突出表现的异质性疾病。我国DM 的发病率尚不明确，主要治疗方法包括防止日光照射、糖皮质激素、钙调节剂［1］。本研究中探讨了临床药师对1 例氟康唑和沙利度胺致DM 合并肺部感染患者进行的药学监护，为合理用药提供参考。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，女，农民，34 岁，身高158 cm，体质量46 kg，体质量指数（BMI）18.43 kg/m2。患者因“多发皮疹19 d，发热7 d”于2021 年6 月7 日入院。5 月19 日，患者出现手指甲周和关节伸侧紫红色皮疹，逐渐融合呈斑片，伴有Cottron 征，颈前及上胸部“V”字红色皮疹，双手外侧掌面皮肤出现角化、裂纹，皮肤粗糙、脱屑，如同技工手，伴有瘙痒、轻度肌痛、乏力，口干、反复口腔溃疡、干咳，不伴有发热、脱皮、光过敏、关节肿痛等不适，到当地医院就诊，给予对症治疗未见好转。5月31日，患者出现发热，最高体温37.8 ℃，伴有咽痛、干咳，不伴有头痛、胸闷、腹痛等不适。6 月3 日，于我院门诊就诊，考虑DM，给予甲泼尼龙片4 mg，每8 h 1次（q8 h），口服（po）；白芍总苷胶囊0.6 g，每日3次（tid），po；沙利度胺片100 mg，每晚1 次（qn），po；碳酸钙片600 mg，qn，po。肺部影像学示，右下肺基底段大片实变影及间质样变，左下肺可见少许斑片影。给予头孢美唑钠1 g，每日2 次（bid），静脉滴注（ivgtt），抗感染治疗4 d。入院时，患者精神状态良好，体力正常，食欲正常，睡眠正常。既往体健；否认疾病史；家族史，父体健，母亲于10年前诊断为关节炎；否认药物、食物过敏史。

入院体格检查示，体温（T）36.8 ℃，脉搏（P）98次/分，呼吸频率（R）21次/分，血压（BP）121/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。叩诊清音，未闻及干湿罗音及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及杂音。全身皮肤黏膜无黄染，关节伸侧可见扁平紫红色丘疹，对称分布，胸前“V”区、膝关节处同时存在。其他未见异常。入院诊断为DM，DM 相关肺间质改变，肺部感染。

1.2 治疗经过

入院后完善相关检查。免疫检查示，免疫球蛋白G（IgG）120.0 mg/dL，Ig 轻链KAP 265.0 mg/dL，Ig 轻链KAM 158.0 mg/ dL，免疫球蛋白A16.0%；类风湿关节因子<9.19 IU/mL；肿瘤标记物筛查示，癌胚抗原（CEA）7.25 μg/L，糖类抗原125（CA125）115.00 U/mL，糖类抗原199（CA199）75.25 U/mL。生化检查示，肌酸激酶284.9 U/L，乳酸脱氢酶323.1 U/L。血常规检查示，白细胞计数12.2×109/L，中性粒细胞计数0.905×109/L，白细胞介素6 27.77 pg/mL，C 反应蛋白0.897 mg/dL。医师考虑为DM 急性期。6 月7 日，给予患者人免疫球蛋白（PH4）10 g，每日1 次（qd），ivgtt，提高免疫力；白芍总苷胶囊0.6 g，tid，po，调节免疫；沙利度胺片100 mg，qn，po，改善皮肤瘙痒；调整头孢哌酮钠舒巴坦钠为3 g，q8 h，ivgtt，抗感染；甲泼尼龙片16 mg，q8 h，po，抗炎；碳酸钙D3片600 mg，qd，po，预防骨质疏松；奥美拉唑镁肠溶片20 mg，bid，po，预防应激性溃疡。6 月12 日，外送皮肌抗体MDA5检测，结果回报肌炎抗体MDA5+ +。DM 诊断明确。6 月14 日，患者口中、上颚及悬雍垂可见白色斑点，痰培养为白色念珠菌，考虑应用激素后免疫力下降导致口腔真菌感染，故给予制霉菌素片50 万U，每日4 次（qid），漱口；氟康唑氯化钠注射液0.4 g，qd，ivgtt，抗真菌。

6 月19 日，患者自诉有口唇发麻症状。药师查阅文献，考虑为沙利度胺引起的药品不良反应（ADR）。6 月20 日，药师建议医师停用沙利度胺片，医院采纳药师意见，但停药后患者口唇发麻未见明显改善。6月26日，患者自述静脉滴注氟康唑氯化钠注射液时出现四肢及口唇持续发麻。药师建议医师停用氟康唑氯化钠注射液。医师采纳药师意见。6 月27 日，患者诉四肢及口唇发麻逐渐减轻。7月16日，患者未再诉四肢及口唇发麻，并于当日出院。出院后1 个月随访，未使用沙利度胺和氟康唑氯化钠注射液，也未再出现四肢及口唇发麻症状。

2 讨论

2.1 关联性评价

患者既往健康，未出现过四肢及口唇发麻症状，可排除疾病原因。入院后，给予相关药物治疗均未出现发麻症状，结合合并用药情况，药师分析致其四肢及口唇发麻的药物可能有沙利度胺及氟康唑氯化钠注射液。患者自诉输注氟康唑过程中出现四肢及口唇发麻，提示沙利度胺和氟康唑与出现发麻ADR 存在时间关联性。药师查阅氟康唑药品说明书，有使患者感觉异常的ADR。文献［2］报道，国内1 例43 岁男性患者因新型隐球菌脑膜炎，口服氟康唑0.4 g，qd，15 d后出现双手指、脚趾发麻，逐渐发展至整个手掌发麻。6月20日，患者停用沙利度胺片（已使用17 d），口唇发麻未见明显改善。6月26日，停用氟康唑氯化钠注射液（已使用12 d）。6月28 日，四肢及口唇发麻逐渐减轻，后未诉口唇及四肢发麻，未再使用沙利度胺片和氟康唑氯化钠注射液。根据国家ADR 关联性评价标准［3］，该患者发生四肢及口唇发麻与沙利度胺，使用判定为可能；与氟康唑氯化钠注射液，使用判定为可能。同时，根据法国Naranjo 的APS评分法归因系统［4］，沙利度胺片和氟康唑氯化钠注射液评分均为3分，评定为可能。

2.2 神经毒性特点与临床表现

沙利度胺常见的ADR 为多发性神经损害，常见周围神经损害、感觉异常、感觉迟钝等［5］。文献［6］报道，1 705例应用沙利度胺的患者中，发生发麻ADR 145例次（8.50%），其中ADR发生时间在1周内、1～2周、2～3周、3～4 周、大于4 周的分别占67.87%，9.98%，6.54%，2.35%，13.25%。沙利度胺神经毒性的主要特点为袜套样感觉，手脚麻木，这种反应是可逆的。沙利度胺致外周神经炎很少能完全恢复，部分患者停药后症状缓解或改善，部分患者感觉神经的症状仍可加重［7］。

氟康唑主要ADR 为胃肠道反应及神经系统反应，如周围神经炎、精神症状、帕金森综合征等［8-10］。刘晓东等［11］的研究指出，氟康唑ADR 发生时间最短15 min，最长17 d。引起外周神经炎的药物多为抗结核药物（异烟肼），化学治疗药物（如奥沙利铂、紫杉醇、硼替佐米），免疫调节剂（如沙利度胺）［12］。

2.3 发生机制

沙利度胺为合成性谷氨酸衍生物，在治疗多发性难治性骨髓瘤、白血病、硬皮病、DM 等方面有良好效果［13-16］。沙利度胺致四肢及口唇发麻的神经系统毒性机制考虑主要为感觉神经元受损，病理机制为轴突变性［17］。

氟康唑是一种三唑类抗真菌药物，致机体发麻的作用机制尚不明确。考虑周围神经炎通常在长期使用（数月）后发生，但也可能在短期使用后发生，发病可能会延迟。氟康唑致周围神经炎的相关报道仅1 篇［9］，未见机制的报道。柳青等［18］报道了1 例87 岁慢性阻塞性肺疾病急性发作和白色念珠菌感染静脉滴注氟康唑致精神异常，患者症状表现为兴奋、烦躁、乱语等，老年人神经元发生退行性病变导致中枢神经系统对药物的敏感性升高，且体内药物代谢和排泄速率减慢，可能是导致氟康唑ADR的原因。

2.4 危险因素

文献［19-20］报道，个体敏感性、女性及老年人是沙利度胺引起周围神经病变的易感因素。较低剂量沙利度胺和联合用药，可减少ADR［13］。BASTUJI-GARIN等［21］报道了135 例因不同皮肤病接受沙利度胺治疗的患者，结果显示，无论治疗时间长短，发生神经病变的风险与沙利度胺的每日剂量相关。以沙利度胺剂量≤50 mg/d 为参考值，剂量为50～75 mg/d发生神经病变的相对危险度（RR）为8.2，剂量超过75 mg/ d 的RR为20.2（P< 0.01），接受25 mg/ d 或更少剂量的患者未发现神经病变。廉佳等［22］指出，沙利度胺ADR 外周神经炎的发生与总剂量有关，与每日剂量和疗程无关，一般用药达40～50 g/d 时会出现症状，仅部分病例可完全恢复。老年、基因、女性及免疫抑制、艾滋病、潜在恶性肿瘤、潜在慢性疾病、糖尿病及甲状腺疾病患者在使用沙利度胺时更易发生周围神经炎［3，23］。本研究中患者为年轻女性，使用激素超过0.5 mg/（kg·d），属免疫抑制患者，沙利度胺每日剂量为100 mg，且联用氟康唑，故神经毒性发生风险较大。另外，引起神经系统ADR 的三唑类约占抗菌药物的8.7%［24］。氟康唑发生ADR 的危险因素包括肾功能减退后药物蓄积、肝功能减退及药物相互作用［25］，在使用氟康唑时应注意肝肾功能不全与细胞色素P450 酶代谢药物联用对ADR 的影响。本研究中患者联用具有神经毒性的氟康唑和沙利度胺，可导致ADR风险叠加。

2.5 小结

随着沙利度胺再度上市及氟康唑的广泛使用，所引起的周围神经病变患者可能会增多，其神经毒性出现后会影响临床治疗决策。药师建议，在查房过程中，应密切监测使用沙利度胺的患者，当出现药源性周围神经炎时，应立即减量或停用可疑药物。如停药后相关症状未明显缓解或已出现严重的神经毒性症状，可给予神经营养类药物进行对症治疗。用药期间应密切监测，慎用其他可能导致周围神经病变的药物。治疗前3 个月，每月应监测神经病变的体征、症状，之后开展定期监测。鉴于氟康唑引起周围神经炎的机制尚未明确及沙利度胺的ADR 较大，建议临床药师在药学查房中密切评估及关注患者发生神经毒性的相关危险因素及ADR，促进合理用药。