胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽*

张竞,侯艺林,张朝姿,宋光耀

(1.河北医科大学研究生学院内科教研室,石家庄 050017;2.河北省人民医院内分泌科,石家庄 050051)

近年来,全球范围内糖尿病的发病率迅猛上升,已经成为重要的公共卫生健康问题,未来将会成为各国医疗支出的重要负担[1]。糖尿病血糖控制不佳可引起多种并发症,有效的血糖控制可以减少并发症的发生。有研究表明维持较好的血红蛋白水平,5年后可以降低糖尿病相关心血管疾病的发病概率[1]。肥胖是糖尿病重要的致病因素,特别是中心性肥胖危害更大[2]。因此在糖尿病诊疗过程中,对血糖、体质量等多个危险因素进行管理尤为重要。开发既能显著降低血糖水平以及改善胰岛素敏感性,又能减轻体质量、改善脂质代谢紊乱的药物对减少糖尿病并发症发生非常重要。

近几年新型降糖药不断问世,其中胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose dependent insulin stimulating polypeptide,GIP)双受体激动剂替西帕肽最受瞩目。替西帕肽作为目前GLP-1类似物的改进药物,兼顾了GLP-1和GIP两种胃肠道激素的作用,可增强降血糖和控制体质量效果,提高药物治疗指数[3]。并且GIP受体激动剂可以通过调节中枢改善止吐,减轻GLP-1受体激动剂引起的胃肠道反应,打破GLP-1受体激动药物随着剂量增加受到胃肠道反应的限制,从而增加耐受性,为糖尿病治疗提供新方案[4]。

1 替西帕肽的药理机制及药动学

替西帕肽结构为39个氨基酸的合成线性肽,保留了GIP的9个同源氨基酸以及GIP和GLP-1共有的10个氨基酸[5]。由于替西帕肽和GIP、GLP-1的等效片段大部分重叠,它与GIP受体、GLP-1受体相互作用机制也是类似的。替西帕肽序列还在第2位和第13位包含两个非编码氨基酸残基(Aib,α-氨基异丁酸),并且C末端被酰胺化[6]。酰化技术允许其与白蛋白结合,延长药物释放时间,因此可以做到每周给药1次[7]。

1.1替西帕肽的作用机制 GLP-1由30个氨基酸组成,在肠道的L细胞中合成,一旦释放到循环中,GLP-1就会与特定的受体结合,该受体在胰腺、胃肠道、肾脏、心脏和大脑中表达。GLP-1刺激胰腺β细胞增殖并促进胰岛素合成和分泌[8]。在α细胞中,GLP-1抑制胰高血糖素分泌,减缓胃排空、肠蠕动和葡萄糖吸收,并引起饱腹感[9]。GIP是由十二指肠和小肠近端K细胞分泌的42个氨基酸肽,是响应营养物质(尤其是碳水化合物和脂质)而释放的。GIP受体存在于各种组织中,如胰腺、脂肪组织、胃黏膜、心脏、肾上腺皮质、骨骼和大脑[10]。与GLP-1类似,GIP是葡萄糖依赖性肠促胰岛素分泌激素,具有双重功能:在正常血糖和低血糖状态下促进胰高血糖素分泌,在高血糖状态下抑制胰高血糖素分泌。

β细胞中的GLP-1受体和GIP受体具有许多共同的细胞内途径,两者都接收餐后血糖改变的刺激信号,并且都通过激活腺苷酸环化酶发出信号,导致细胞内环磷酸腺苷增加,激活蛋白激酶A和环腺苷酸激活的交换蛋白2途径,导致胰岛素分泌增加、β细胞增殖和存活/抗细胞凋亡[`11]。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)抑制剂在改善葡萄糖水平过程中,会增加生理活性GLP-1和GIP的水平,表明2种肠促胰岛素分泌激素可能在DPP4治疗期间具有协同作用[12]。

另一方面,GIP可增强GLP-1介导的中枢饱腹感,并且可以提供中枢介导的止吐作用[13]。证据表明,GIP有可能通过直接靶向结合中枢神经系统中的受体来抑制热量摄入,减轻GLP-1的厌食作用或减少药物引起的恶心,因此替西帕肽可以提高药物的治疗指数[14]。

把GLP-1活性部分转化到GIP序列中合成的不平衡双重激动剂替西帕肽,有利于激发葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(glucose dependent insulin stimulating polypeptide receptor,GIPR)而非GLP-1R的活性,这种不平衡性对最大限度地发挥双重激动剂的功效至关重要[7,15]。与天然GIP比较,替西帕肽与GIPR的亲和力相同,但是与天然GLP-1比较,替西帕肽胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)的亲和力低5倍[15]。由于GLP-1R激活的剂量增加可能会引发恶心和呕吐等胃肠道副作用,而GIPR在大脑控制进食中心表达,可抑制GLP-1引起的恶心呕吐,最大限度地减少与GLP-1相关的耐受性问题[16]。所以具有高GIPR活性和低GLP-1R活性的替西帕肽比传统降糖药物有更好的效果。

1.2替西帕肽药动学 替西帕肽腹部、大腿或上臂给药效果相似。皮下给药后,替西帕肽达峰时间范围为8～72 h,平均绝对生物利用度为80%,每周1次,给药4次后达到稳态血浆浓度[5]。由于替西帕肽延迟胃排空,可能减少口服药物的吸收。2型糖尿病患者中替西帕肽的平均表观稳态分布容积约为10.3 L;99%的替西帕肽与血浆白蛋白结合。替西帕肽的平均清除率为0.061 L·h-1,平均消除半衰期约为5 d,这使得每周1次的方案成为可能,并且年龄、性别、种族、民族、体质量和肾或肝功能损害对替西帕肽药动学没有影响[17]。替西帕肽通过肽骨架的蛋白水解酶切割、C20脂肪二酸部分的β-氧化和酰胺水解进行代谢,其代谢物主要通过尿液和粪便排泄[5]。

2 替西帕肽与传统降糖药物比较

2.1与GLP-1受体激动剂比较 GLP-1受体激动剂可有效降低2型糖尿病患者的血糖和体质量,具有良好的临床疗效[18]。但是GLP-1受体激动剂会引起不良反应,如恶心、呕吐和腹泻,因此其对2型糖尿病患者治疗效果有限[19]。

最近的临床研究中,316例受试者被纳入安慰剂对照、双盲研究(II期),并随机分配到替西帕肽(1,5,10或 15 mg)、GLP-1受体激动剂度拉糖肽1.5 mg和安慰剂组,治疗26周后结果显示,替西帕肽诱导的体质量减轻效果大于度拉糖肽,且控制血糖效果更好,胃肠道不良事件(恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、腹胀)的报告频率较低,也没有严重低血糖或急性胰腺炎的病例[20]。

2.2与甘精胰岛素比较 甘精胰岛素是具有卓越降糖作用的长效基础胰岛素类似物,但会导致体质量增加,并增加低血糖的风险,这些都是影响2型糖尿病达标的因素,因此并不推荐所有糖尿病患者应用胰岛素[20-22]。研究表明,替西帕肽在减少低血糖发生和减轻体质量方面比甘精胰岛素更有优势,并且不会增加胃肠道不良反应及心血管风险[23-24]。

在全球14个国家的187个城市进行的随机、开放、对照、平行的Ⅲ期临床研究,纳入伴心血管事件风险较高、血糖控制不佳的2型糖尿病患者[25]。结果表明,在52周时,替西帕肽组较甘精胰岛素组每日餐前和餐后平均血糖水平较基线降低更多。除血糖外,替西帕肽组患者平均收缩压和舒张压降低,甘精胰岛素组收缩压和舒张压均升高,替西帕肽组患者血清三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平呈剂量依赖性降低。与甘精胰岛素组比较,替西帕肽组不增加MACE-4事件(心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛住院)的风险。

3 替西帕肽获益性研究

3.1对心血管疾病获益性研究 Ⅱ期试验中给予每周一次的替西帕肽(1、5、10或15 mg)、度拉糖肽(1.5 mg)或安慰剂,结果显示,与安慰剂和度拉糖肽比较,替西帕肽10和15 mg降低了壳多糖酶3样蛋白1、细胞间粘附分子1、瘦素和生长分化因子15、高敏C反应蛋白水平,证明替西帕肽降低了几种与心血管风险相关的标志物水平,减轻了炎症反应[26]。此外,替西帕肽引起的脂质变化可能会减少脉管系统中泡沫细胞的大小,减少动脉斑块形成,降低心血管疾病发生风险[27]。

来自SURPASS-4研究的结果表明,在已确诊的心血管疾病或患心血管疾病的高风险患者中,与胰岛素比较,替西帕肽不会增加心血管疾病风险[28]。通过对7项临床试验的患者数据进行荟萃分析,结果支持替西帕肽对于心血管的获益作用[29]。

既往研究显示2型糖尿病与心房颤动风险的增加有关,这种关联会增加糖尿病患者的心血管发病率和死亡率。一项汇集了4项试验,共5 785例2型糖尿病患者的荟萃分析表明替西帕肽没有增加心房颤动风险[30]。

3.2对肥胖的获益性研究 一项随机、开放标签、平行组、Ⅲ期SURPASS-3试验的研究在8个国家进行[31]。其中296例(59%)被纳入登记的人群随机分配接受治疗替西帕肽(5 mg,n=71;10 mg,n=79;15 mg,n=72)和德谷胰岛素(每日平均剂量为58.8 U,n=74)。与德谷胰岛素比较,替西帕肽在2型糖尿病患者中显示肝脂肪含量、内脏脂肪含量、腹部皮下脂肪含量均减少[31]。这些数据为这种新型GIP和GLP-1双受体激动剂的代谢作用提供了额外的证据。并且在所有替西帕肽组中,三酰甘油和极低密度脂蛋白的平均浓度在第52周较基线降低,高密度脂蛋白浓度增加。

脂肪组织胰岛素抵抗在肥胖和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发生发展中起着至关重要的作用,因为胰岛素无法抑制胰岛素抵抗状态下的三酰甘油脂解,导致肝脏中游离脂肪酸供应过剩,肝脏过多三酰甘油合成和细胞内有毒脂质产物的积累,会损害胰岛素信号传导途径并激活炎症通路[32]。

由于替西帕肽可激活GIP受体,因此有较强的降脂作用。因为GIP除了其生理葡萄糖依赖性肠促胰岛素作用外,还具有重要的代谢作用。GIP可增强GLP-1介导的中枢饱腹感,降低能量摄入,增强减肥效果[33]。与GLP-1受体不同,GIP受体在白色脂肪组织中表达。GIP受体激动能直接改善白色脂肪组织功能、胰岛素敏感性和脂质处理过程[34-35]。替西帕肽可能对脂肪组织功能产生积极影响,提高其脂质缓冲能力,从而减少脂质溢出和异位脂肪积累,从而减少内脏脂肪,减轻肥胖。

3.3对胰岛素敏感性的获益性研究 近年来科研人员对替西帕肽和司美格鲁肽进行了疗效的比较,所有参与者均被纳入替西帕肽 15 mg组45例,司美格鲁肽1 mg组44例,以及安慰剂组28例[36]。与司美格鲁肽比较,替西帕肽可显著降低空腹血糖浓度(P=0.006 3),并显著改善餐后血糖波动情况(P=0.002 3)。替西帕肽显著提高了高血糖钳夹的第一期(P=0.002 5)和第二期(P<0.000 1)胰岛素分泌率,从而提高了总胰岛素分泌率(P=0.000 1)[37]。该研究评估了替西帕肽的胰岛素增敏作用,结果表明替西帕肽对胰岛素敏感性的改善明显优于司美格鲁肽(P=0.002 9)。替西帕肽通过同时改善β细胞和胰岛素功能来改善2型糖尿病患者的血糖控制敏感性,并能使胰高血糖素分泌减少。替西帕肽的钳夹处置指数增加大约是基线值的6倍,证明β细胞功能的改善明显[37-38]。

3.4对非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)/NAFLD的获益性研究 NASH/NAFLD伴有炎症和肝细胞损伤,伴有或不伴有纤维化,可进展为肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌[39]。2型糖尿病可使NASH的风险增加2倍[40-41]。通过减轻体质量会减少肝脏脂肪沉积,大多数患者体质量减轻10%可使NASH消退[42-43]。研究表明,替西帕肽可改善脂联素水平[44]。与健康对照受试者比较,较大的替西帕肽剂量可显著降低2型糖尿病患者的NASH相关生物标志物水平并增加脂联素[44-45]。较高的ALT水平与较高级别的炎症和脂肪变性有关[46-48]。替西帕肽可使丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平降低。

4 替西帕肽的剂量选择

YU等[49]对糖尿病患者进行了荟萃分析,评估了替西帕肽治疗2型糖尿病的最佳剂量。该研究共纳入6项临床研究,4 358例糖尿病患者。结果显示,在降低血糖和减轻体质量方面替西帕肽15 mg>10 mg>5 mg。就安全性而言,替西帕肽5 mg>10 mg=15 mg。在此基础上,推荐替西帕肽 5 mg作为2型糖尿病患者的首选剂量,以最大限度地减少不良事件,同时降低血糖和减轻体质量。如果患者应用替西帕肽5 mg后不能有效控制血糖,建议直接应用替西帕肽15 mg,以达到最佳效果。

5 总结

2022年5月,替西帕肽在美国首次获得美国食品药品监督管理局批准,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。研究人员正在进一步对替西帕肽在改善2型糖尿病相关心力衰竭、肥胖、心血管疾病以及NASH方面的作用进行持续研究。替西帕肽的作用机制和安全性可能填补当前2型糖尿病治疗的空白。替西帕肽可以降低血糖水平、减轻体质量,提高胰岛素敏感性、改善脂质代谢,对糖尿病的控制具有显著作用。替西帕肽可通过每周皮下注射给药的方式实现便捷式控制血糖,提升治疗效果,提高生存质量,具有广阔的应用前景。