肌苷注射液致紫癜2例

孔彬,邱元,梁萌

(新疆生产建设兵团医院1.药学部;2.肝病内科,乌鲁木齐 830002)

1 病例介绍

患者1,男,60岁,体质量60 kg,身高174 cm,2023年2月1日以“右上腹不适”入院。患者入院诊断:①慢性乙型病毒性肝炎(乙肝);②高血压3级极高危;③冠心病;④ 2型糖尿病。患者否认住院期间进食易致敏食物,既往无食物、药物过敏史。入院后查体:全身皮肤黏膜未见黄染,未见皮疹,未见出血点,未见肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦,呼吸运动正常,肠鸣音正常,未闻及血管杂音。血常规、肝功能检查均正常。平素健康状况较差,有高血压、糖尿病、冠心病病史,无传染病史,无过敏史,长期服用缬沙坦氨氯地平片、富马酸比索洛尔片、阿司匹林肠溶片、单硝酸异山梨酯缓释片、阿托伐他汀钙片、门冬胰岛素注射液、盐酸二甲双胍片。

入院后治疗方案予以肌苷注射液(成都倍特药业股份有限公司,批号:220703,规格:2 mL:0.1 g)每次4 mL,以0.9%氯化钠注射液(规格:250 mL:2.25 g)稀释后静脉滴注,qd,保肝治疗。之前患者用药期间均无任何不适,2023年2月14日,临床药师与主管医生查房,患者自诉2023年2月13日发现双下肢有暗紫色瘀点,体检见患者下肢有散在紫癜,按压不褪色,患者否认皮肤疼痛、瘙痒,当日复查血常规,白细胞5.62×109·L-1,血红蛋白137 g·L-1,血小板281×109·L-1,凝血指标正常,请皮肤科医生会诊后,排除血小板减少性紫癜,考虑皮肤紫癜,排查使用所有药物,确定为肌苷注射液所致药品不良反应。立即停用肌苷注射液,其他口服药物正常服用。同时给予葡萄糖酸钙注射液(规格:10 mL：1.0 g),每次10 mL,iv,qd;维生素C注射液(规格:10 mL：1.0 g),每次10 mL,iv,qd;10%葡萄糖注射液(规格:250 mL：25 g),每次250 mL,静脉滴注,qd;抗过敏治疗;次日患者症状有所缓解,瘀点颜色较前变淡,未再出现任何不适。

患者2,女,54岁,体质量48 kg,身高164 cm,2014年开始服用恩替卡韦抗病毒治疗乙肝至今,2023年2月6日以“右上腹痛不适,胀痛”入院。既往胃恶性肿瘤根治术后,无过敏史。入院诊断:①慢性乙肝;②胃恶性肿瘤根治术后。入院后查体,皮肤及巩膜无黄染,未见皮疹,未见出血点,未见肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦,呼吸运动正常,肠鸣音正常,未闻及血管杂音。血常规、肝功能检查均正常。入院后辅助检查:幽门螺杆菌(+),胃镜显示患者胆汁反流,先后给予胆胃康胶囊、枸橼酸铋钾胶囊、雷贝拉唑钠肠溶胶囊等药物治疗,未见不适。2023年2月6日给予肌苷注射液(成都倍特药业股份有限公司,批号:220703,规格:2 mL：0.1 g)4 mL,以5%葡萄糖注射液(规格:100 mL：5 g)稀释后静脉滴注,qd,保肝治疗。2023年2月13日临床药师与主管医生查房,患者诉2月12日晚间发现双下肢出现暗紫色瘀点,查体患者双下肢可见较密集紫癜,无下肢水肿,按压不褪色,患者否认皮肤瘙痒、疼痛,当日急查血常规:血小板207×109·L-1,凝血指标正常,排除凝血功能异常引起的紫癜,请皮肤科医生会诊后确诊为非血小板减少性紫癜,考虑肌苷注射液所致药品不良反应可能性大,即停止使用肌苷注射液,其他口服药物正常服用。并给予葡萄糖酸钙注射液(规格:10 mL：1.0 g)每次10 mL,iv,qd;维生素C注射液(规格:100 mL：1.0 g)每次10 mL,iv,qd;10%葡萄糖注射液(规格:250 mL：25 g),每次250 mL,静脉滴注,qd;枸地氯雷他定胶囊,每次1粒,po,qd,抗过敏治疗,次日患者症状有所缓解,再无出现任何其他不适。

2 讨论

2.1关联性分析 例1入院期间仍坚持服用降血压及降糖药物,未出现过药物相关不适,此次使用肌苷注射液治疗第13天时出现紫癜。例2入院前后均服用恩替卡韦,使用肌苷注射液治疗第7天出现紫癜;2例患者在治疗过程中均有长期服用的药物,未出现不适;当出现紫癜时,查血小板均未见异常,排除血小板减少性紫癜;查凝血指标正常,排除“凝血功能异常引起的紫癜”。2例患者使用的药物均为肌苷注射液,且出现不良反应症状高度相似,均为紫癜,高度怀疑是该药物引起的不良反应,并于当日使用葡萄糖酸钙注射液、维生素C注射液、10%葡萄糖注射液等进行抗过敏治疗后第2天症状有所缓解,未加重,也未再次使用肌苷注射液。结合不良反应因果判定原则,依据诺氏评估量表[1-2],2例患者在使用肌苷注射液期间发生紫癜的不良反应相关性评分,均得5分(总分≤0 为可疑,1～4 分为可能有关,5～8 分为很可能有关,≥9 分表明药物与不良反应的因果关系为确定)。

肌苷注射液常见药品不良反应包括偶见面部潮红;恶心、呕吐、消化道出血、血清转氨酶升高、血尿酸升高、红细胞增多、尿路结石等,但说明书中未记载 “皮肤紫癜”的不良反应,依据《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号)关于《新的药品不良反应》定义[3],2例用于治疗肝脏疾病时出现皮肤紫癜的病例应为肌苷注射液新的药品不良反应。

2.2迟发性不良反应分析以及应对处理原则 本案例中的2例药物不良反应均为迟发性不良反应,表现为下肢皮肤紫癜,即III型药物复合物型变态反应,其机制为肌苷的毒性或变态反应引起的小血管的广泛性炎症或坏死所致,与血小板减少无关,主要临床表现为大小不一的紫癜,边界清楚,压之不褪色,不伴有痒感。

肌苷可以透过细胞膜直接进入细胞,参与体内核酸代谢的活性物质,在缺氧状态下使细胞维持代谢,活化肝功能,保护受损肝细胞,加速恢复细胞功能[4-6]。本文中2例患者出现皮肤紫癜考虑是由于补充肌苷后,加快细胞能量代谢,刺激免疫物质,有血管壁因免疫损伤而通透性增高,血液和淋巴液渗出,从而引起皮肤、黏膜、内脏器官等多部位病变而发生紫癜[7-9]。

当出现药品不良反应后,主要处理原则:①停药,停用可疑药物,如出现严重不良反应需停用全部药物。②抗过敏治疗:给予葡萄糖酸钙、抗组胺药物、糖皮质激素等抗过敏治疗。③对症治疗:予以促进药物排泄、代谢的对症治疗。本文中2例患者均有慢性基础疾病,长期使用相应治疗药物,未曾发生药品不良反应。停用肌苷注射液后,其余口服治疗药物未予以调整,观察患者停药后2～3 d,紫癜症状逐渐减轻,出院后密切随访,患者均诉皮肤未再出现紫癜,故推断患者紫癜为肌苷注射液相关药品不良反应,且患者不良反应均为使用疗程1周后出现,故考虑为迟发性药品不良反应[9]。

临床用药中迟发性不良反应较为常见,应加强临床药师与临床医生沟通,通过每日查房问诊及出院随访,及时发现,并分析判断由何种药物所致,及时处理,促进临床合理用药与治疗。