替罗非班联合替格瑞洛对冠心病术后患者的作用效果

武永新,周岩强,杨慧琴

(郑州大学附属郑州中心医院 心血管内科,河南 郑州 450000)

冠心病是一种由冠状动脉血管动脉粥样硬化病变所致心肌缺血缺氧的心脏病,其发病率逐年上升,目前临床常采用经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI),其具有创伤小、血运重建等优点,但支架植入可能引起血管内皮损伤、血管壁炎性损伤,导致部分患者心肌组织再灌注损伤,进而诱发血管再狭窄,影响患者预后[1-2]。替格瑞洛属于新型P2Y12受体拮抗剂,可抑制红细胞对腺苷的重吸收作用,改善冠脉血流[3]。替罗非班属于非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂,可抑制血小板聚集、血栓形成,改善微循环血流,但单独用药并未完全减轻心肌再灌注损伤[4]。因而多药联合使用可保护PCI术后心功能。PI3K/AKT信号通路可调节细胞生长,抑制炎症因子过度分泌,并可参与心肌再灌注损伤过程[5]。本研究旨在探讨冠心病患者PCI术后联合应用替罗非班、替格瑞洛的效果,并分析其对PI3K/AKT信号通路的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月至2022年10月于医院接受PCI的135例冠心病患者为研究对象,依据就诊顺序编号,采用SPSS 25.0软件产生135个随机数字分别对应于编号下,按照随机数字大小排序,前45个数为对照A组(45例),后45个数为对照B组(45例),中间45个数为联合组(45例)。对照A组:男31例,女14例;年龄60～71(65.85±1.63)岁;体重指数18～26(22.03±1.08)kg·m-2;美国纽约心脏病协会分级[6]Ⅰ级7例,Ⅱ级25例,Ⅲ级13例;病变部位左前降支22例,右冠状动脉10例,左主干13例。对照B组:男30例,女15例;年龄61～72(66.24±1.52)岁;体重指数18～25(21.84±1.04)kg·m-2;心脏病分级Ⅰ级10例,Ⅱ级24例,Ⅲ级11例;病变部位左前降支18例,右冠状动脉12例,左主干15例。联合组:男33例,女12例;年龄61～72(66.02±1.49)岁;体重指数18～26(22.16±1.17)kg·m-2;心脏病分级Ⅰ级12例,Ⅱ级21例,Ⅲ级12例;病变部位左前降支20例,右冠状动脉14例,左主干11例。各组一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审核批准,患者自愿签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:符合冠心病诊断标准[7];首次发病且接受PCI;近3个月内未使用糖皮质激素等药物治疗;未合并瓣膜性心脏病、心力衰竭。排除标准:PCI前已接受溶栓治疗;合并严重精神疾病、恶性肿瘤;近6个月内接受重大手术;凝血功能异常、肝、肾功能衰竭;合并免疫系统疾病;伴有全身免疫结缔组织疾病。

1.3 治疗方法

研究对象接受PCI治疗,术前静脉推注普通肝素60 IU·kg-1,依据冠脉血流、血管病变程度接受相应治疗措施,术后控制血压、心率,纠正酸碱平衡等,并规范使用阿司匹林肠溶片。对照A组术后口服替格瑞洛(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20193371),每次90 mg,每日2次,连续治疗2个月。对照B组术后静脉滴注替罗非班(鲁南贝特制药有限公司,国药准字H20173030)0.15 μg·kg-1·min-1,持续静脉泵注48 h,治疗完成后给予常规冠心病二级预防治疗,连续治疗2个月。联合组术后接受替罗非班、替格瑞洛联合治疗,治疗方案同对照A组、对照B组。

1.4 观察指标

(1)临床疗效。治疗结束后对比3组临床疗效[8]。显效,临床症状基本消失且早搏次数降低幅度≥90%;有效,临床症状有所改善,50%≤早搏次数降低幅度<90%;无效,不符合上述标准。总有效率为显效、有效率之和。(2)心功能:采用DC-N3S彩色多普勒超声仪(深圳迈瑞医疗公司)检测3组治疗前后心功能指标,包括左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、短轴缩短率(fractional shortening,FS)。(3)心肌损伤标志物:治疗前后采集3组空腹外周静脉血9 mL,分为3份冻存于-80 ℃冰箱,取3组治疗前后冻存血液样本常规离心后分离血清,采用化学发光法检测血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)水平,上海联祖生物公司提供检测试剂盒。(4)血清炎症因子:取3组治疗前后冻存血液样本,3 000 r·min-1离心10 min分离血清,采用酶联免疫吸附法检测血清高敏C-反应蛋白(C-reactive protein,hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平,南京金益柏生物公司提供检测试剂盒。(5)PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达。取3组治疗前后冻存血液样本,采用Ficoll-Hypaque密度梯度法分离外周血单核细胞,加入蛋白裂解液提取细胞总蛋白,采用BCA法检测蛋白浓度后进行SDS-PAGE反应(50 μg),分离蛋白凝胶转移至PVDF膜,使用牛血清蛋白封闭2 h,分别孵育磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoryl phosphatidylinositol-3-kinase,p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated Akt,p-AKT)一抗(1∶800)、内参GAPDH抗体(1∶1 000),过夜孵育后分别加入二抗稀释液(1∶5 000)孵育30 min,采用目的蛋白灰度值/GAPDH灰度值检测p-PI3K、p-AKT蛋白水平,抗体均购自美国Abcam公司。(6)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生情况:术后随访6个月,统计对比治疗期间MACE发生率,包括缺血性卒中、心源性死亡、非致死性心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效

联合组显效24例,有效18例,无效3例;对照A组显效19例,有效14例,无效12例;对照B组显效20例,有效12例,无效13例。联合组总有效率(93.33%)高于对照A组(73.33%)、对照B组(71.11%)(χ2=8.201,P=0.017),而对照A组、对照B组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 心功能

治疗前各组心功能差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组LVEF、FS高于治疗前,LVEDD低于治疗前,且联合组LVEF、FS高于对照A组、对照B组,LVEDD低于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表1。

表1 各组心功能比较

2.3 心肌损伤标志物水平

治疗前各组心肌损伤标志物水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组血清CK-MB、cTnⅠ、cTnT水平低于治疗前,且联合组低于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表2。

表2 各组心肌损伤标志物水平比较

2.4 炎症因子水平

治疗前各组炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于治疗前,且联合组低于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表3。

表3 各组炎症因子水平比较

2.5 外周血PI3K/AKT信号通路相关蛋白水平

治疗前各组外周血PI3K/AKT信号通路相关蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组p-PI3K、p-AKT蛋白水平高于治疗前,且联合组高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表4。

表4 各组外周血PI3K/AKT信号通路相关蛋白水平比较

2.6 MACE发生率

联合组恶性心律失常1例,心力衰竭1例;对照A组缺血性卒中2例,非致死性心肌梗死2例,恶性心律失常3例,心力衰竭2例;对照B组缺血性卒中3例,非致死性心肌梗死1例,恶性心律失常4例,心力衰竭2例。联合组MACE发生率(4.44%)低于对照A组(20.00%)、对照B组(22.22%)(χ2=6.429,P=0.040),对照A组、对照B组MACE发生率差异无统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

冠心病PCI术后心肌损伤可能与氧化应激、自由基异常、线粒体损伤、心肌细胞凋亡、炎症反应、钙离子超载等有关[9]。目前尚无安全有效防治PCI术后心肌损伤的方案,因而需寻求有效药物以预防PCI术后心肌损伤。

替格瑞洛可与P2Y12 ADP受体结合抑制血小板凝聚、活化,且无需经过肝细胞激活,并可改善冠脉血流、心功能,抑制炎症因子分泌[10]。替罗非班可抑制纤维蛋白原、血小板膜糖蛋白受体结合,阻断血小板交联,改善梗死血管收缩状态,降低炎症反应,并可改善心肌组织局部微循环、内皮细胞功能,增强心肌组织对缺血缺氧的耐受性[11]。本研究结果显示,联合组总有效率分别高于对照A组、对照B组。心肌组织缺血缺氧时心肌损伤指标CK-MB、cTnⅠ、cTnT水平升高,且与心肌受损程度呈正相关,其水平升高可能预示血栓形成或心肌再灌注损伤[12]。本研究结果显示,联合组治疗后LVEF、FS高于对照A组、对照B组,LVEDD及血清CK-MB、cTnⅠ、cTnT水平低于对照A组、对照B组,提示联合治疗有利于改善心功能。这可能与联合治疗改善心肌循环、抑制凝血系统激活有关,且联合用药可发挥协同作用,增加冠状动脉血流,降低心肌耗氧量,改善心肌缺血,促进心功能恢复。PCI术中可激活炎性细胞因子,引发心肌损伤,hs-CRP、TNF-α、IL-6水平升高可破坏内皮细胞完整性,增加外周阻力,促进脂质过氧化、粥样斑块形成,进而引发管腔狭窄[13-14]。本研究结果显示,联合组治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于对照A组、对照B组,提示联合治疗可降低炎症反应程度,减轻心肌损伤。

PI3K/AKT信号通路活化可释放p-PI3K、p-AKT,调节细胞增殖、凋亡、细胞能量代谢等生物学行为,其中PI3K可催化肌醇脂激酶,激活下游靶基因AKT,启动信号级联反应,抑制心肌细胞凋亡、炎症反应,进而减轻心肌损伤[15-16]。既往研究表明替罗非班可调控PI3K/AKT信号通路,保护心肌细胞[17]。本研究结果显示,联合组治疗后外周血p-PI3K、p-AKT蛋白水平高于对照A组、对照B组,提示联合治疗可能激活PI3K/AKT信号通路,抑制炎症反应,进而减轻心肌损伤。同时本研究发现联合组MACE发生率低于对照A组、对照B组,提示联合治疗可减少MACE发生。分析其原因可能为联合治疗可抑制血栓形成,减轻心肌组织炎症损伤,改善心肌微循环障碍。

4 结论

冠心病患者PCI术后替罗非班联合替格瑞洛治疗的效果显著,可改善心功能,减轻心肌损伤、炎症状态,降低MACE发生率,其机制可能与PI3K/AKT信号通路有关。