ALA-PDT、卡介菌多糖核酸注射液联合胸腺肽肠溶片治疗尖锐湿疣的效果

陈琼,王萍,高亚丽,程灵云

(郑州大学附属郑州中心医院 皮肤科,河南 郑州 450000)

尖锐湿疣由人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染所致,多表现为肛门、生殖器部位尖刺状、菜花状增生性损伤,病情顽固、传染性强、易反复发作,严重影响患者生活质量[1]。目前临床多以激光、微波、冷冻、电灼烧等方法清除可见疣体,但易产生瘢痕,且无法清除HPV感染,复发率较高[2]。胸腺肽肠溶片为免疫调节药,可激活细胞免疫,预防再感染[3]。艾拉光动力治疗(Ella photodynamic therapy,ALA-PDT)为治疗尖锐湿疣的新型治疗技术,具有高度选择性,可有效抵御HPV感染,改善皮损状态,但仍有一定复发率[4]。卡介菌多糖核酸注射液可调节机体免疫,增强抗病能力[5]。本研究拟以ALA-PDT、卡介菌多糖核酸注射液联合胸腺肽肠溶片治疗尖锐湿疣患者,并观察其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年2月至2022年6月于郑州大学附属郑州中心医院就诊的82例尖锐湿疣患者,按随机双盲法分为联合组、对照组,各41例。联合组男20例,女21例;年龄21～45(28.53±2.74)岁;病程4～18(9.56±2.61)个月。对照组男18例,女23例;年龄22～47(29.37±3.05)岁;病程5～19(10.34±2.59)个月。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

符合尖锐湿疣诊断标准[6];签署知情同意书。

1.2.2排除标准

肝、肾功能异常;自身免疫缺陷;易敏体质;哺乳期或孕期女性;恶性肿瘤;精神状态异常;艾滋病;严重心脏病;无法配合完成研究。

1.3 治疗方法

两组均接受胸腺肽肠溶片(国药准字H20058365,黑龙江迪龙制药)治疗,每次20 mg,每日3次。对照组:另给予ALA-PDT治疗,对皮损位置行常规消毒,根据患者皮损面积配制20% 5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,ALA)(宝鸡市方晟生物开发有限公司,国药准字H54170027)溶液并均匀涂抹于患处,保鲜膜封包、避光,3 h后暴露患处,以半导体激光照射,光斑直径2 cm,波长632.08 nm,能量密度100 J·cm-1,照射时间20～40 min,每周1次。联合组:在对照组基础上辅以卡介菌多糖核酸注射液(湖南斯奇生物制药有限公司,国药准字S20020019),肌内注射,每次1 mg,每2 d 1次。两组均连续治疗3个月。

1.4 检测方法

免疫功能指标:抽取患者外周静脉血,以流式细胞仪(购于贝克曼库尔特商贸)检测CD3+、CD4+、CD8+水平,计算CD4+/CD8+。

血清细胞因子:取上述血液样本,以美国Bio-RAD公司生产的酶联免疫试剂盒检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、脂质过氧化物(lipid peroxide,Lpo)水平。

1.5 疗效判定标准

痊愈:临床症状消失,3个月内无复发。显效:临床症状基本消失,皮损面积缩小>60%。有效:临床症状有所改善,60%≥皮损面积缩小≥20%。无效:皮损面积缩小<20%或扩大。总有效率为总例数减无效例数占总例数的百分数。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

联合组临床总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 临床疗效[n(%)]

2.2 疣体数、皮损面积

与对照组相比,治疗3个月后联合组疣体数减少,皮损面积减小(P<0.05)。见表2。

表2 疣体数、皮损面积

2.3 免疫功能指标

与对照组相比,治疗3个月后联合组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低(P<0.05)。见表3。

表3 免疫功能指标

2.4 血清细胞因子水平

与对照组相比,治疗3个月后联合组血清TNF-α、hs-CRP、GM-CSF、Lpo水平较低(P<0.05)。见表4。

表4 血清细胞因子水平

2.5 6个月复发率

治疗后随访6个月,联合组失访2例,对照组失访3例。联合组6个月复发率[2.56%(1/39)]低于对照组[21.05%(8/38)](χ2=4.708,P=0.030)。

3 讨论

尖锐湿疣多见于20～30岁青年,在全世界范围内发病率约194.5/10万人,尤以<24岁女性及25～29岁男性发病率最高[7]。尽管尖锐湿疣一般不危及生命,但对患者心理健康及生活质量均有较大影响,因此积极优化尖锐湿疣治疗方案具有重大临床意义。

胸腺肽肠溶片可促进内源性γ-干扰素分泌,刺激树突状细胞、T淋巴细胞分化、增殖,提高细胞免疫功能,并增强自然杀伤细胞活性,抵御感染[8]。ALA-PDT是利用单线态氧生成的细胞毒性,杀伤异常活跃的细胞,可特异性识别并破坏病毒感染组织,清除病毒,消除潜在病灶[9-11]。卡介菌多糖核酸注射液能调节免疫,促进T细胞、单核巨嗜细胞分泌白细胞介素-2、干扰素等,促进病毒靶细胞溶解,增强自然杀伤细胞功能,抑制疣体及其周围组织HPV复制,发挥抗病毒感染效果;还可抑制炎症反应,促进机体促炎、抗炎平衡[12-13]。

本研究结果显示,联合组临床总有效率高于对照组,疣体数、皮损面积小于对照组。分析其原因在于,ALA-PDT可介导分子、生化反应导致的细胞损伤机制,通过光化学反应直接作用于病变组织,有效清除疣体,杀灭病灶细胞,结合卡介菌多糖核酸注射液、胸腺肽肠溶片的免疫调节及抗炎抗感染作用,增强机体对病毒的抵御作用,促进皮损修复,加快临床症状改善,提高疗效。有研究表示,机体免疫功能在HPV激活、尖锐湿疣发生发展及预后中扮演着重要角色,T淋巴细胞为细胞免疫重要效应细胞,当T淋巴细胞亚群失衡可抑制细胞免疫,导致HPV免疫逃逸,进而加重HPV感染,尖锐湿疣病情反复[14]。本研究结果发现,联合组免疫功能指标改善幅度高于对照组。这提示采用联合组方案治疗可有效增强尖锐湿疣患者免疫功能,有利于促进病情恢复。其原因在于,胸腺肽肠溶片与卡介菌多糖核酸注射液均具有免疫调节作用,联合后可从不同机制产生协同增效作用,进一步促进T淋巴细胞亚群平衡,恢复机体免疫功能。

本研究经与对照组比较发现,联合组治疗3个月后血清TNF-α、hs-CRP、GM-CSF、Lpo水平下调。其中TNF-α作为促炎因子,可加重机体炎症反应,诱导T细胞毒性反应,破坏抗炎-促炎平衡,损伤机体免疫功能,进而加重尖锐湿疣进展、反复发作[15]。当机体处于炎症状态或发生组织损伤时,hs-CRP水平会迅速升高,hs-CRP表达水平可良好反映机体炎症状态[16]。GM-CSF可促使定向造血干细胞向单核巨噬细胞分化,参与尖锐湿疣发生发展过程[17]。Lpo是不饱和脂肪酸过氧化产物,可损害生物膜及细胞功能,增强血小板聚集性,诱导免疫反应,对器官组织造成继发性病损[18]。由此可见,采用联合组方案治疗尖锐湿疣患者可缓解炎症状态,抑制病情发展。究其原因在于,联合治疗方案可增强对HPV的清除作用,提高免疫防御能力,抑制促炎递质表达,从而减轻炎症损伤,加快病情改善。此外,本研究经随访发现,联合组6个月复发率低于对照组,提示联合组方案治疗尖锐湿疣患者可降低复发风险,改善预后。

4 结论

采用联合组方案治疗尖锐湿疣患者可显著提高临床疗效,缓解炎症状态,增强免疫功能,改善临床症状,降低复发风险。