羌活抗类风湿性关节炎活性成分及作用机制的研究进展

汤露环，吴梦茹，陈妍妍，徐子航，姚雅琦，李遇伯

羌活抗类风湿性关节炎活性成分及作用机制的研究进展

汤露环，吴梦茹，陈妍妍，徐子航，姚雅琦*，李遇伯*

天津中医药大学中药学院，天津中药功效物质重点实验室，天津 301617

羌活et为伞形科羌活属植物，化学成分复杂，药理活性多样，临床应用广泛。在治疗类风湿性关节炎中具有重要作用。现代药理研究表明这与其香豆素类、聚烯炔类、黄酮类及酚酸类化合物具有抗炎镇痛、抑制滑膜增生、抗骨破坏和抗氧化等良好的药理活性密切相关。通过对羌活中可能抗类风湿性关节炎活性成分并对其作用机制进行综述，为其药效物质基础及开发利用提供理论依据。

羌活；类风湿性关节炎；补骨脂素；阿魏酸；羌活醇；异欧前胡素；香叶木素

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是痹症的代表性疾病之一，以关节组织慢性炎症为特征，临床表现为关节疼痛、肿大、变形，屈伸不利等，发病范围广、治疗难度较大。目前尚无特异性治疗手段，随病情发展致残率高、预后差、易反复发作，严重则可能导致残疾，给社会带来的负担大[1-2]。藏医理论认为RA属于“真布病”范畴，由于“隆”“赤巴”和“培根”构成人体的3种能量物质失调，导致体内黄水偏盛窜散于周身，积聚于关节腔，最终引起以关节肿胀、疼痛、发烧、僵硬[3-4]。临床治疗RA以非甾体类抗炎药为主，但长期治疗可产生耐药性，治疗效果有限[5]。因此，寻找不良反应少、能有效治疗RA的药物具有重要意义。

羌活为伞形科植物羌活Ting ex H. T. Chang或宽叶羌活H. de Boiss.的干燥根及根茎，主要分布于四川阿坝、西藏、青海等地。根据《中国药典》2020年版、《中国民族药大辞典》记载，为中、藏、羌、蒙医常用药，具有散表寒、祛风湿、止痛、利关节等功效，主治风寒湿痹肢节疼痛，药用历史悠久[6-8]。在藏医中是治疗“真布病”的临床用药[9]。据研究报道，羌活具有抗炎、镇痛、解热的作用，在RA疾病中广泛应用，但文献对其归纳报道较少。本文综述了羌活抗关节炎活性成分的研究进展及其作用机制，为其药效物质基础及开发利用提供理论依据。

1 羌活抗RA作用的活性成分

近年来，研究者对羌活的化学成分进行了大量研究，其主要包括香豆素类、聚烯炔类、萜类、生物碱类、黄酮类、有机酸类和有机酸酯等化合物[10]。彭任[11]发现其中香豆素类化合物有89个，根据母核分类可分为19个简单香豆素、12个角型呋喃型香豆素、8个角型吡喃型香豆素、49个线性香豆素及1个二氢异香豆素。聚炔类化合物有46个，有机酸类和有机酸酯类28个，倍半萜类17个，黄酮类3个。其中香豆素类（1～12、22～46）、聚烯炔类（13）、黄酮类（47、48）及酚酸类（14～21）等在抗炎镇痛、抑制滑膜成纤维细胞异常增殖、骨细胞保护及抗氧化等方面发挥了极大作用，这些都与RA发病机制密切相关，见表1。因此从发病机制角度出发发现羌活抗RA可能起作用的活性成分，见图1。

香豆素类化合物是羌活中最早发现、研究的最多的一类成分[24]。在该类成分中以羌活醇（24）和异欧前胡素（25）含量较高，《中国药典》2020年版记载其总量不得少于0.40%，为羌活质量评价的重要指标成分[25]。从羌活提取物中分离得到24个香豆素类化合物，大部分具有较好的抗炎作用，可有效抑制炎症反应模型一氧化氮的生成[16]。另外，有研究表明香豆素类化合物在治疗骨关节疾病中也较为广泛[26]。镰叶芹二醇是最具代表性的聚烯炔类化合物，也是羌活中的特征化合物，该类物质其余成分多数为镰叶芹二醇的衍生物。另外，有研究报道镰叶芹二醇也是抑制5-脂氧合酶和环氧合酶的主要活性成分，具有明显的抗炎作用[27]。黄酮类化合物在羌活中报道较少，目前发现该类化合物仅有3个，其中以香叶木素（47）和香叶木苷（48）具有较强的抗氧化及清除自由基的能力，并且在抗炎及防止骨细胞变形方面皆有作用[22-23]。酚酸类化合物在自然界中广泛存在，其生物活性多样，具有抗炎、抗氧化等能力。其中以阿魏酸系列的酚酸在羌活中报道较多，阿魏酸（21）作为一种从羌活中提取的活性成分，已在多种动物及细胞模型中显示出良好的抗炎特性，通过抑制炎症因子的表达和炎症细胞浸润，并且可以抑制滑膜细胞增殖和血管生成，降低了破骨细胞的形成和骨吸收能力，保护关节组织[28]。

表1 羌活抗RA的活性成分

*表示主要活性成分。

* represents the main active ingredients.

图1 羌活抗RA的活性成分化学结构

2 羌活活性成分抗RA的作用机制

2.1 抗炎作用

2.1.1 抑制促炎因子 RA是一种以滑膜炎和血管炎为特征的最终引起关节软骨及骨破坏的自身免疫性疾病，炎性反应在RA的疾病发展进程中贯穿始终，因此抗炎是治疗RA的关键[29]。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素、趋化因子等细胞因子参与RA的固有免疫、适应性免疫，并影响RA的发生与发展，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎因子会增加微血管的通透性，导致RA关节红肿热痛的发生[30]。因此，抑制促炎因子的表达对RA起到很好的治疗作用。此外，通过抑制Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导和转录激活因子（signal transduction and activators of transcription，STAT)、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路等可以直接或间接下调通路相关促炎因子的表达，也可以达到抑制炎症、减轻RA疼痛的作用[31]。

香豆素类化合物是羌活中的一类主要成分，具有明显的抗炎作用。佛手柑内酯（23）、紫花前胡苷（43）、羌活醇、异欧前胡素等都属于香豆素类化合物，通过对于羌活抗炎质量标志物的挖掘及资源评价，发现其为抗炎作用的主要活性物质[32]。其中紫花前胡苷可以阻止炎症细胞的浸润，减轻促炎因子的水平，显著抑制IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子的表达[18]；佛手柑内酯能够显著改善IL-1β诱导的炎性因子和介质的表达，并且通过JAK/ STAT信号通路抑制脂多糖刺激的TNF-α、IL-1β、IL-6和一氧化氮的产生，同时以剂量相关性方式抑制脂多糖诱导的RAW264.7细胞中炎症因子的释放，发挥抗炎作用[33-34]。羌活醇作为羌活的指标成分可以通过靶向JAK/STAT信号改善RA，通过ig羌活醇于胶原诱导型（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠，发现其可显著降低关节炎评分，减少滑膜组织炎症；通过体外实验发现其可抑制脂多糖/γ干扰素和TNF-α处理的巨噬细胞中多种促炎因子和趋化因子的产生[35]。以脂多糖诱导的RAW264.74细胞为模型，异欧前胡素20、100 μg/mL对TNF-α、IL-6及一氧化氮均有显著抑制作用[36]。此外，秦皮苷（3）5 μg/mL对脂多糖诱导的软骨细胞炎症模型具有抗炎及抗氧化的作用，可以显著下调炎症相关基因IL-6、基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinases 3，MMP3）、MMP13和诱导型一氧化氮合酶表达[37]。补骨脂素衍生物也可以通过调节NF-κB和MAPK信号通路对RAW264.7细胞发挥抗炎作用，并且Wu等[13]发现补骨脂素（38）与佛手柑内酯、羌活醇、紫花前胡苷等联用可以显著改善RA，减少CIA大鼠炎症细胞数量。

除香豆素类化合物外，黄酮类及酚类化合物是发挥抗炎活性的重要物质基础。香叶木苷作为天然黄酮糖苷类化合物具有显著的抗炎效果，以20 mg/kg ig于完全弗氏佐剂诱导的关节炎雄性Wistar大鼠2周，并通过酶联免疫吸附测定检测类风湿因子（rheumatoid factor，RF），抗瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA）、TNF-α、IL-13和IL-17水平，发现香叶木苷可以显著降低RF、ACPA、TNF-α、IL-17及其他促炎因子的水平[38]。阿魏酸是最常见的抗炎、镇痛类的酚类成分，对关节炎症状具有良好的抑制作用，Zhu等[39]发现阿魏酸25、50 mg/kg可以显著减轻完全弗氏佐剂诱导的关节炎大鼠原发性（足水肿体积）和继发性病变，且可逆转生化参数和炎症标志物的变化，如C反应蛋白和RF。

2.1.2 调节免疫细胞 免疫细胞产生的细胞因子可诱发免疫细胞的形成和聚集，导致持续性炎症[30]。CD4+T细胞受细胞因子刺激可以分化为不同的辅助性T细胞（helper T cell，Th），如Th1、Th2、Th17及调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）等，其中Th1分泌促炎因子，引起滑膜炎症进而造成软骨损伤；而Th2能够分泌抗炎因子缓解RA炎症反应；Th17也可以分泌促炎因子，诱导炎症；Treg则可以分泌免疫抑制因子，起到有效的免疫抑制作用来抑制RA的炎症反应[40-41]。因此调节Th1/Th2、Th17/Treg细胞平衡对改善RA造成的关节肿胀及关节滑膜炎性反应有重要意义。有研究表明补骨脂素可以调节风湿性关节炎小鼠模型Th1/Th2淋巴细胞平衡，通过ig补骨脂素40 mg/kg干预可以有效减少小鼠脾淋巴细胞中CD4+细胞向Th1细胞分化，调节Th1/Th2平衡[42]。

2.2 抑制滑膜成纤维细胞异常增殖

滑膜成纤维细胞异常增殖是RA的又一病理特征，其可能导致肿瘤样的增殖和侵袭性的迁移从而造成关节的破坏、畸形甚至功能丧失[43]。近年来研究显示，羌活的活性成分具有抑制滑膜成纤维细胞增生，减少滑膜组织增生和关节破坏的功能。异补骨脂素（45）是羌活中治疗RA的有效活性成分，可以抑制RA成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocyte，FLS）的炎症表型并防止CIA模型中RA样表现的发生和进展，通过抑制RA成纤维滑膜细胞FLS的细胞因子产生、迁移、侵袭和促血管生成能力来改善其炎症表型[20]。欧前胡素是一种天然存在的呋喃香豆素，不仅能够通过减少滑膜增生显著降低胶原诱导的关节炎，还能够增强踝关节细胞的凋亡指数。此外，欧前胡素可以抑制细胞增殖、诱导RA-FLS的细胞凋亡，可能与线粒体/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介导的信号通路有关，通过显著降低IL-1β诱导的RA-FLS细胞活力，加速细胞凋亡[19]。此外，研究发现在同一时间下，羌活醇和异欧前胡素对CIA-FLS细胞的增殖抑制能力呈剂量相关性[15]。Chen等[44]通过使用CCK8试剂盒、流式细胞术等测定人RA成纤维MH7A细胞的增殖与凋亡，发现香叶木素可以呈剂量相关性抑制TNF-α诱导的MH7A细胞增殖，并且可以使MH7A细胞凋亡率增加。

2.3 抗骨破坏作用

RA是以全身性骨丢失和关节破坏为特征，其中破骨细胞和成骨细胞平衡在治疗RA中具有重要作用，破骨细胞在骨的生长发育、修复与重组过程中具有重要作用，其功能亢进会引发骨退行性改变，如骨质疏松等[45]。在RA中，骨组织稳态被打破，破骨细胞生成大于凋亡会导致RA骨重塑异常；同时，由于滑膜炎等表达的升高，成骨细胞分化与成熟受阻，使骨吸收功能受到抑制，不能代偿病理性骨吸收则导致骨破坏的发生[46]。除了破骨细胞与成骨细胞外，软骨细胞在抑制RA的软骨破坏方面也非常重要。软骨细胞是软骨中唯一存在的细胞，因此软骨细胞的凋亡可能会造成骨破坏，影响患者的生活质量[47]。

羌活中香豆素类化合物佛手柑内酯和佛手柑素（42）对破骨细胞和成骨细胞具有明显的调节作用。有研究发现用佛手柑内酯处理大鼠成骨细胞24、48、72 h后结果显示，成骨细胞数量明显增多，骨钙素及碱性磷酸酶的表达水平均有显著提高[48]；且Zheng等[14]发现佛手柑内酯能够显著抑制破骨细胞细胞生成及在脂多糖刺激条件下的骨吸收。佛手柑素作为成骨细胞的调节因子，通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，促进了β-连环蛋白的核易位，显著促进成骨细胞分化和骨形成[17]。此外，二氢欧山芹醇（46）通过抑制血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1表达，可以激活自噬从而减轻脂多糖诱导的软骨细胞炎症和凋亡[21]。黄酮类化合物对骨细胞的破坏也存在很好的抵抗作用，香叶木素可改善IL-1β诱导的新生大鼠骨关节炎软骨细胞变形及细胞数目的下降，并且可以使软骨细胞p65磷酸化水平升高，减弱NF-κB p65从细胞质向细胞核的转运，抑制NF-κB通路的活化[23]。

2.4 抗氧化作用

氧化应激是RA发生的重要诱因，也是RA产生的病理结果之一。氧化应激是指通过增加机体的脂质过氧化反应，继发性引起细胞因子分泌增加，加重关节炎症反应[49]。有研究表明活性氧自由基产生的过程与炎症发生程度和关节破坏速度呈正相关[50]。RA患者体内的活性氧会增多，使其抗氧化能力减弱从而加重炎症组织损伤，并且促使RA滑膜分泌金属蛋白酶，从而破坏软骨。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）是抗氧化酶，可以清除生物体内的活性氧，保护细胞免受氧化应激损伤。因此，提高SOD、CAT、GSH-Px活性，可降低机体氧化应激水平来保护机体细胞免受损伤。此外，一氧化氮是活性氮自由基的一种。在RA的发病机制中，过高的一氧化氮可刺激活性氧诱发脂质过氧化，并且影响炎症关节软骨损伤[51]。因此控制一氧化氮生成也有助于缓解炎症反应与氧化应激损伤。

紫花前胡苷可以抑制脂多糖刺激软骨细胞中依赖性线粒体裂变的动态蛋白相关蛋白1磷酸化和大量活性氧产生[52]。氧化前胡素（7）在体外清除自由基实验中表现出有效的抗氧化活性[53]。佛手柑内酯作为抗氧化剂可以阻止活性氧的积累，也可以抑制由于异丙肾上腺素（isoprenaline，ISO）诱导的大鼠自由基生成引起的氧化应激，甚至可以调节GSH-Px、CAT、SOD的水平[54]。此外，在羌活中黄酮类化合物具有明显的抗氧化作用。香叶木素、香叶木苷是羌活中的黄酮类化合物。其中有研究表明，二者可呈剂量相关性改善过氧化氢诱导的氧化应激，恢复细胞抗氧化酶的活性，降低由于过氧化氢诱导的丙二醛水平，并且通过保护细胞免受过氧化氢的有害影响及增强细胞抗氧化系统的活性，对诱导氧化应激的内皮细胞发挥保护作用[22]。在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞中，香叶木素能够增加细胞活力，降低乳酸脱氢酶释放和活性氧水平，并抑制氧化应激[55]。

羌活及其活性成分治疗RA机制见图2。

3 羌活配伍及其制剂的抗RA作用

中药配伍是临床用药的主要形式，合理配伍可以起到协同增效、降低毒性的作用。羌活-独活为临床治疗痹症的常见药对，研究表明2药相须相助增强药力，配伍疗效显著高于其单独应用，并且药对配伍可在一定程度上显著性的减轻关节炎大鼠的足趾肿胀，提高机械压力刺激的痛阈值[56]。此外，中药复方配伍是中医施治的主要方式，以复方中的君药为主要物质基础发挥主要功效，而臣佐使药协助与调和以达到最佳功效与治疗目的[57]。孙洪兵等[58]发现羌活祛湿常与防风、川芎、当归等药物配伍，羌活常作为君药，有辛苦温燥、祛风胜湿之效；防风为臣，可解表祛风、发汗止痛；川芎为佐，可用以活血止痛；当归为使，有缓解恐汗之太过而伤及营血之效。

图2 羌活及其活性成分治疗RA机制

临床上，羌活常以复方制剂或通过配伍组成方剂的形式去抗RA，如羌活地黄汤、羌活秦艽方和羌活胜湿汤等，在治疗RA中发挥着重要作用。现代药理研究表明，羌活地黄汤治疗佐剂性RA大鼠的效果显著，可有效改善Th17/Treg失衡状态，及血清MMP水平和滑膜组织血管内皮生长因子、NF-κB受体激活因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，）mRNA的表达[59]。羌活秦艽方对风寒湿痹型RA患者临床疗效较佳，可降低炎症因子、MMP2和MMP9等水平，减轻患者炎症反应[60]。李文龙等[61]通过关联网络认为羌活胜湿汤可能通过炎症、血管生成、滑膜增生及免疫因子等相关信号通路作用于RA急性期。此外，RA辨证分型的认识和论治是中医的特色，在《中华医典》中，羌活作为治疗RA药物，被历代医家使用频率较高，其与甘草、白芍、防风、当归、桂枝、麻黄、黄芩、没药、乳香组成的基础方可以从肝论治，治疗RA[62]，其次含羌活的制剂也可以治疗RA风湿瘀阻、瘀血阻络、肝肾不足、湿热闭阻证等，见表2。

4 结语与展望

RA作为一种长期性、顽固性、致残性的自身免疫性疾病，临床治疗虽有多种化学药可用，但长期使用会产生胃肠道、肝肾损伤等不良反应。羌活具有散表寒、祛风湿、止痛、利关节等功效，是治疗RA的常用药。通过现代药理研究发现，羌活中的香豆素类化合物紫花前胡苷、佛手柑内酯、异欧前胡素、羌活醇、佛手酚、补骨脂素等具有抗炎作用，其中羌活醇、异欧前胡素及异补骨脂素可以抑制滑膜成纤维细胞异常增殖能力。另外佛手柑内酯、佛手柑素和二氢欧山芹醇在骨细胞中具有明显的调节作用。紫花前胡苷、氧化前胡素及佛手柑内酯也可以作为抗氧化剂阻止活性氧的积累，可能达到治疗RA效果。黄酮类化合物香叶木素、香叶木苷在抗炎、抗骨破坏、抗氧化方面也具有明显作用；而酚类化合物阿魏酸主要作用在抗炎及抗氧化方面。

表2 含羌活抗RA制剂

羌活通过多成分、多途径整体调节来达到治疗RA的目的，与目前应用于临床抗RA药相比，具有不良反应少、不容易形成药物耐受及无成瘾性等优势。但由于羌活的临床应用多以复方制剂、方剂等形式呈现，并且羌活本身的化学成分复杂多样，在用药过程中是否存在多种化学成分相互协同发挥治疗RA作用仍不明确。因此在后续的实验中需要充分利用系统生物学、谱效关系研究、多组学联用技术、多靶点高通量筛选等明确羌活的活性成分，进一步研究其抗RA的药效物质基础与作用机制，为深入研究和丰富羌活的临床应用基础提供依据，对促进羌活资源的开发利用、抗RA新药的研发以及临床用药具有重要的指导意义。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Active components and mechanism ofetin treating rheumatoid arthritis

TANG Luhuan, WU Mengru, CHEN Yanyan, XU Zihang, YAO Yaqi, LI Yubo

School of Chinese Medicine, Tianjin Key Laboratory of Effective Substances, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Qianghuo (et) is a plant of the genusin the Umbelliferae family, with complex chemical composition, diverse pharmacological activities and wide clinical applications. It has played an important role in the treatment of rheumatoid arthritis. Modern pharmacological studies have shown that it is closely related to the good pharmacological activities of coumarins, polyenynes, flavonoids and phenolic acids, such as anti-inflammatory and analgesic, inhibition of synovial hyperplasia, anti-bone destruction and anti-oxidation. The possible active components and mechanism ofetin the treatment of rheumatoid arthritis were reviewed to provide a theoretical basis for its pharmacodynamic material basis and development and utilization.

et; rheumatoid arthritis; psoralen; ferulic acid; notopterol; isoimperatorin; diosmetin

R285

A

0253 - 2670(2024)09 - 3137 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.027

2023-09-25

国家自然科学基金资助项目（82204760）

汤露环（1998—），女，硕士，研究方向为药物分析。E-mail: 13697985990@163.com

通信作者：姚雅琦，女，博士，从事药物分析研究。E-mail: yaopharmacy@163.com

李遇伯，女，博士，教授，从事药物分析、中药研究。E-mail: yaowufenxi001@sina.com

[责任编辑 赵慧亮]