基于国家中药复方专利探讨酒精性肝病的用药规律

苏 新 江 锋 高 悦 薛 婧

1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700；2.北京中医药大学东直门医院消化科，北京 100700

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是长期大量饮酒导致的系列肝脏疾病谱，包括酒精性脂肪肝、肝炎、肝纤维化和肝硬化等慢性肝病[1]。ALD 是酒精相关疾病中死亡率最高的，发病率呈上升趋势，已成为我国最主要的慢性肝病之一[2-3]。常规西医治疗效果较为局限[4-5]。研究显示，中医药治疗ALD 有独特优势，能够通过多个靶点对不同阶段产生效用[6-8]。本研究通过检索国家专利数据库中治疗ALD 的中药复方数据，探讨其用药规律，以期为中医药治疗ALD 提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据检索

在中国专利公布公告网（http：//epub.cnipa.gov.cn）高级检索界面，以“发明名称=（酒精性肝病or酒精性脂肪肝or酒精性肝炎or酒精性肝纤维化or酒精性肝硬化）AND（中医or 中药or 方剂or 草药or 中成药）”为检索式，检索1985 年9 月至2023 年7 月所有治疗ALD 的中药复方。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准①明确提出具有治疗ALD 作用的中药复方；②口服用药；③有明确的中药组成，含少数民族医药及中药提取物。

1.2.2 排除标准①非治疗性专利；②复方中包含西药；③提取物来源不明；④动物实验等。

1.3 数据规范与录入核对

参考《中华人民共和国药典》[9]和《中药学》[10]对录入的中药名称进行规范化处理，如“生麦、生麦芽”规范为“麦芽”，“元胡、元胡索”规范为“延胡索”。药物组成相同但用量不同的专利可重复录入，药物组成及用量相同的专利仅录入1 次。

数据录入核对由3 名研究者独立完成，首先其中2 名研究者根据遴选标准独立进行文献筛选，并将数据提取至Excel 软件建立数据库，再交叉核对数据无误后，由第3 名研究者审核并进行一致性校验。

1.4 统计学方法

使用古今医案云平台（V2.3.5）“数据挖掘”模块进行药物频次统计，药物性味、归经、功效分析与聚类分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0 进行Apriori 关联规则分析。

2 结果

2.1 药物频次统计

本研究最终纳入55 项专利，涉及270 味中药，共计595 次。用药频次最高的是丹参。见表1。

表1 药物频次分布（频次＞5）

2.2 药物属性分析

2.2.1 性味归经 药味以寒、温为主，药性以苦、甘居多，多归肝、脾、胃、肺经。见图1。

图1 药物性味归经分布

2.2.2 药物功效 专利复方多用清热解毒、利水渗湿、润肠通便与利湿退黄类中药。见图2。

图2 药物功效分布（百分比前15 位）

2.3 药物关联规则分析

设置支持度≥0.10，置信度≥0.80，最大前项数为2。分析显示，支持度最高药对为柴胡-丹参，支持度最高角药为柴胡+丹参-泽泻。见表2～3、图3。

图3 药物关联规则网络（频次≥5）

表2 中药二项关联规则（支持度前5 位）

表3 中药三项关联规则（支持度前5 位）

2.4 聚类分析

对前20 位高频药物进行聚类分析，聚类方法选择“最长距离法”，距离类型选“绝对值距离”。以最长距离19 为界，得到3 类药物组合。见图4。

图4 前20 位高频药物聚类分析

3 讨论

ALD 属于中医学“酒疸”“酒癖”“酒臌”等范畴，长期大量饮酒是关键病因[11]。本病是在禀赋不足、脾胃虚弱的基础上，感受湿热酒毒而成，具有本虚标实的特点[12]。病位在肝，与脾胃、肾密切相关[13]。

药物属性分析结果表明，方中多用苦、甘、寒、温之药，主入肝、脾、胃及肺经。《素问·藏气法时论》言“肝苦急，急食甘以缓之……脾苦湿，急食苦以燥之”，苦寒相伍又可清热解毒。亦恐苦寒伤胃，以温药调和，以防伤正。“酒者，熟谷之液也”，脾胃为水谷运化之本，脾胃健运，则水液代谢如常，湿无内蕴。肝生于左而肺藏于右，肝升肺降，可调节一身之气，气行则水湿尽去，故亦用药入肺。

用药功效分析显示，专利复方以清热解毒药为主，次以利水渗湿、润肠通便、利湿退黄。酒为湿热有毒之品，湿热是本病的基本病理因素，痰浊、气郁、瘀血则是本病不同发展阶段的关键病理因素[14]。治疗以利湿清热为总纲，分期论治，初期重调和肝脾，中期重化瘀散结，末期重扶正消积[15-16]。润肠通便药的高频运用，侧面证明了“肝与大肠相通”理论的科学性。ALD患者常伴肠道微生态失调[17]。酒精会导致肠道微生态的紊乱、肠道屏障的破坏与菌群的移位，进而介导肝脏损伤[18]。益生菌等微生物在ALD 中的治疗作用逐渐被重视[19-20]。“从肠治肝”可能是中医药治疗本病的新思路。

综合用药频次与配伍关联规则分析结果，丹参、泽泻、柴胡为治疗ALD 的高频药物，相互之间的组合为常用药对，具有较高的支持度。丹参主入血分，功善活血祛瘀；泽泻专主渗泻，长于利水化湿。二者配伍，活血祛瘀，利水泻热，可除本病“瘀、湿、热”的病理因素。柴胡为疏肝解郁之要药，肝气调达，则痰瘀自除。常用山楂消积散瘀、破气化痰，以增强丹参活血化瘀之力；以茵陈“利水道而泻湿淫，消瘀热而退黄疸”。研究表明，丹参、泽泻、柴胡、山楂、茵陈具有抗氧化、抑制脂质化等保肝作用，可有效防治ALD[21-25]。此外，穿山龙、穿破石、千斤拔、当药、洋金花之间有较强的关联。前3 者长于祛风除湿、消瘀解毒；当药主清利湿热、解黄疸；洋金花尤善除湿止痛[26]。方随法出，法随证立，可见湿毒在本病中的重要作用。

聚类分析将前20 味高频药物分为三组，第一组：泽泻、山楂、丹参、柴胡，活血化瘀、利湿化浊；第二组：茵陈、白术、虎杖、大黄、决明子，清热解毒、利湿退黄；第三组：葛根、青皮、赤芍、黄芪、茯苓、蒲公英、洋金花、甘草、白芍、郁金、陈皮，行气解郁、健脾益气。该结果进一步揭示了湿热内蕴、气滞血瘀、痰瘀互结是ALD 的常见证型。

综上，本研究通过分析治疗ALD 的中药复方专利，发现中医药治疗本病以清热解毒为基本治法，注重寒温并用，从肠治肝。该研究可为中医药治疗酒精性肝病提供思路和参考依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。